Wirksamkeit von Ibandronat auf Knochenfrakturen

Fragestellung 

Wirksamkeit des oral applizierten Biphosphonates Ibandronat zur Verhinderung von Knochenfrakturen bei ossär metastasiertem Mammakarzinom.

Hintergrund

Intravenös applizierte Biphosphonate gelten als Standardtherapie zur Vermeidung von pathologischen Knochenfrakturen bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom. Da solche Patientinnen oft unter einer oralen Hormontherapie stehen, wäre es wünschenswert, ein gut verträgliches orales Biphosphonat für diese Indikation zur Verfügung zu haben, um den Patientinnen die monatlichen Infusionen ersparen zu können. Orales Clodronat war weniger effektiv als intravenöses Pamidronat.

Methoden

Studiendesign

Gepoolte Analyse von zwei multinationalen, doppelblind randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Multizenterstudien.

Setting

Zentren in Europa, Australien und USA.

Einschlusskriterien

Patientinnen mit histologisch verifiziertem Mammakarzinom mit radiologisch diagnostizierten Knochenmetastasen und einem WHO-Performancestatus von 0, 1 oder 2, welche innerhalb den vorausgehenden 6 Monaten nicht mit Biphosphonaten vorbehandelt worden waren. Es durfte weder eine Hyper- oder Hypokalzämie vorliegen noch eine Niereninsuffizienz.

Intervention

50 mg Ibandronat peroral in Form einer Tablette eine Stunde vor dem Frühstück für 96 Wochen.

Erfassung der Wirksamkeit

Gepoolte Analyse der 2 Studien mit vorgängig definierten Endpunkten: Frakturen, Knochenschmerzen, Schmerzmittelkonsum, Radiotherapie-Episoden und chirurgische Interventionen aufgrund 4 wöchentlicher Visiten.

Der primäre Endpunkt war die «skeletal morbidity period rate» (SMPR), d.h. die Anzahl von 12-wöchigen Intervallen mit neuen skelettalen Komplikationen geteilt durch die 12-wöchigen Intervalle innerhalb der Studie.

Resultate

Patientinnen

287 Patientinnen wurden randomisiert in die orale Ibandronatgruppe und 277 in die Placebogruppe und analysiert nach intention to treat. 42% der Patientinnen in der Ibandronatgruppe und 38% der Placebogruppe beendigten die 96 Wochen Therapie. Die häufigsten Gründe für den Studienabbruch waren Krankheitsprogression und Tod.

Wirksamkeit

Die durchschnittliche SMPR für alle neuen Knochen-ereignisse war signifikant niedriger in der oralen Ibandronatgruppe als in der Placebogruppe (p = 0.004). Es musste in der Verumgruppe signifikant weniger Radiotherapie oder Chirurgie eingesetzt werden. Die Anzahl radiologischer Knochenbrüche war nicht signifikant unterschiedlich. Die multivariate Poisson Regressionsanalyse (Alter, Land, Hormonrezeptorstatus, Performance Status, Zeit zwischen Diagnose Brustkrebs bis Studieneintritt, extraossäre Metastasen, vorgängige Hormon- oder Chemotherapie, pathologische Frakturen bei Studieneintritt, Schmerz-Score, Laborbefunde) zeigte eine signifikante Reduktion des Risikos eines Knochenereignisses mit einer 38%-igen Risikoreduktion.

Sicherheit

Medikamentenbedingte Nebenwirkungen wurden von 26.6% der Patientinnen der Verumgruppe und 17.7% der Placebogruppe angegeben, dies vor allem aufgrund von Hypokalzämien (9.4% vs. 5.1%). Dyspepsie wurde von 7% der Patientinnen in der Ibandronatgruppe angegeben vs. 4.7% in der Placebogruppe. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 1% der Patientinnen der Verumgruppe und 1.4% der Placebogruppe beobachtet.

Diskussion durch die Autoren

Die SMPR verhindert mehrfaches Zählen eines Ereignisses (Fraktur, Radiotherapie und Chirurgie wegen ein und derselben Fraktur) und ist daher ein konservatives Mass der Effektivität. Orales Ibandronat reduziert signifikant die SMPR verglichen mit Placebo, reduzierte den Bedarf an Radiotherapie und Chirurgie, was klinisch relevant ist. Gleichzeitig ist die orale Ibandronattherapie gut verträglich und zeigte keine Nierentoxizität.

Zusammenfassender Kommentar

Orales Ibandronat ist ein gut verträgliches und einfach einzunehmendes Biphosphonat mit erwiesener Reduktion der klinisch relevanten ossären Komplikationen der Knochenmetastasierung. Ob diese orale Therapie gleich wirksam ist wie die intravenöse Biphosphonattherapie, ist noch nicht geklärt.

Besprechung von PD Dr. med. Mathias Fehr, Leitender Arzt, Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich