Adjuvante Chemotherapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinom

Hintergrund

Das Jahr 2005 brachte wichtige neue Erkenntnisse in der adjuvanten Therapie des HER-2-positiven Mammakarzinoms. Die Ergebnisse wurden von den Experten als «revolutionär» oder als «das Wichtigste, was in der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms seit Tamoxifen passiert ist» beschrieben. Die Daten der drei Studien über die Kombination der adjuvanten Chemotherapie und Trastuzumab (Herceptin®) bei Patientinnen mit einem HER-2-positiven Mammakarzinom wurden an der Jahresversammlung der Amercan Society of Clinical Oncology im Mai 2005 präsentiert und anschliessend im Oktober in New England Journal of Medicine 2005 publiziert.

Eine Überexpression des HER2/neu-Proteins, eine Amplifikation des HER2-Gens oder beides findet man bei 15 - 25% aller Mammakarzinome und ist mit einem aggressiven Verlauf der Krankheit verbunden. Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des HER2-Rezeptors. In den 1990er Jahren sind mehrere Studien bei fortgeschrittenem, HER2-Rezeptor überexprimierendem Mammakarzinom durchgeführt worden. In zwei Phase-III-Studien wurde eine Erstlinien-Chemotherapie alleine oder in der Kombination mit Trastuzumab verglichen. In der Kombinationsgruppe zeigte sich eine signifikante Verbesserung aller Endpunkte inklusive Überleben. In der Folge wurde Trastuzumab zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms zugelassen.
Als wichtige Nebenwirkung zeigte sich eine Herzinsuffizienz in 16% der Patientinnen, welche mit Kombination von Trastuzumab und Anthrazyklinen behandelt wurden. Diese Kombination soll deshalb vermieden werden.

Studie 1

Fragestellung?

Wirksamkeit von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms in frühen Stadien; verabreicht nach der Operation, adjuvanten Therapie und Radiotherapie.

Methoden

Studiendesign

Internationale, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie. In der aktuellen Publikation wird ausschliesslich über die Ergebnisse mit der einjährigen Trastuzumab-Therapie verglichen mit Beobachtung berichtet.

Patientencharakteristika

Insgesamt 5090 Patientinnen mit HER2-positivem, nodal positivem oder negativem, invasivem Mammakarzinom im frühen Stadium wurden nach dem Abschluss der lokoregionären Therapie sowie mindestens 4 Zyklen einer adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie in die Studie eingeschlossen. Es musste sich dabei um eine anerkannte Chemotherapie handeln, die Zentren konnten diese frei wählen.
Eine normale kardiale Funktion (EF von > 55%) war ein Einschlusskriterium. Bei Hormonrezeptor-Positivität wurde zusätzlich eine adjuvante Hormontherapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer eingeleitet.

Intervention

Die Patientinnen wurden in drei Arme randomisiert: Trastuzumab dreiwöchentlich verabreicht während einem Jahr (1’694 Patientinnen), während zwei Jahren (1’694 Patientinnen) oder Beobachtung (1’693 Patientinnen).

Primäre Endpunkte

Krankheitsfreies Überleben

Sekundäre Endpunkte

Kardiale Sicherheit, Gesamtüberleben, Lokalisation des ersten Rückfalls, Zeitpunkt bis dem Auftreten des ersten Ereignisses

Beobachtungsdauer

Ein Jahr

Resultate

Signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens nach einer einjährigen Therapie mit Trastzumab (85.8%), verglichen mit 77.4% bei Patientinnen ohne Trastuzumab

• Die Hazard-Ratio (HR) für ein Ereignis in der Trastuzumabgruppe im Vergleich zur Beobachtungsgruppe liegt bei 0.54 (95% Vertrauensintervall 0.43 bis 0.67; p<0.0001)
• Das Risiko einer Fernmetastasierung wurde in der Trastuzumabgruppe signifikant reduziert um 49%
• Das Gesammtüberleben zeigt bisher keinen signifikanten Unterschied (29 Todesfälle im Trastuzumabarm und 37 im Beobachtungsarm). 
• Eine schwere Kardiotoxizität zeigte sich bei 0.5% der Frauen im Trastuzumab Arm gegenüber 0% im Beobachtungsarm

STUDIE 2

Fragestellung

Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei den frühen Stadien des HER2 positiven Mammakarzinoms, verabreicht nach der Operation und nach einer adjuvanten Chemotherapie mit Adriblastin und Cyclophosphamid.

Methoden

Studiendesign

Zwei randomisierte, Multizenter-Studien aus den USA

Patientencharakteristika:

Die «National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31»-Studie verglich adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel (Gruppe 1) mit dem selben Schema mit Trastuzumab verabreicht während 52 Wochen ab der ersten Dosis Paclitaxel (Gruppe 2).
«North Central Cancer Treatment Group N9831»-Studie verglich drei Schemata: Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel wöchentlich (Gruppe A), dasselbe Schema gefolgt von 52 Wochen Trastuzumab im Anschluss an Paclitaxel (Gruppe B) bzw. dasselbe Schema mit Trastuzumab und Paclitaxel begonnen gleichzeitig (Gruppe C).
Im Rahmen einer gemeinsamen Analyse wurden die Kontrollgruppen (1 und A) mit den Trastuzumabgruppen (2 und C) verglichen. Gruppe B wurde ausgeschlossen, da hier Trastuzumab nicht gleichzeitig mit Paclitaxel verabreicht wurde.
Bei Hormonrezeptorpositivität wurde zusätzlich eine adjuvante Hormontherapie mit Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren eingeleitet.

Primärer Endpunkt

Krankheitsfreies Überleben

Sekundäre Endpunkte

Gesamtüberleben, Zeit zum Auftreten des Rezidivs, Tod an Mamma-Karzinom

Beobachtungsdauer:

Drei Jahre

Resultate

• Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel nach einer adjuvanten Chemotherapie mit Adriblastin und Cyclophosphamid reduziert das Risiko eines Mammakarzinom-Ereignisses um 52% (P<0.0001).
• Zum Zeitpunkt der ersten Interimanalyse sind 394 Ereignisse aufgetreten, 133 in der Trastuzumabgruppe und 261 in der Kontrollgruppe .
• Die absolute Differenz für das krankeitsfreie Überleben nach drei Jahren betrug 12%
• Das Risiko einer Fernmetastasierung wurde durch Trastuzumab um 53% gesenkt.
• Eine Trastuzumabtherapie war mit einer 33%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos verbunden 
• Schwere Kardiotoxizität betrug kumulativ nach drei Jahre 4.1% in der B-31-Studie bzw. 2.9% für die N9831-Studie.

Zusammenfassung

• Alle drei Studien bestätigen die hohe Wirksamkeit von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie mit einer hoch signifikanten Reduktion des Rezidivrisikos um 50% nach einer Beobachtungszeit von 1 - 2 Jahren.
• Diese drei Studien etablieren Trastuzumab als wichtigen Teil der adjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms.

Unterschiede

• In den amerikanischen Studien erhielten alle Patientinnen Paclitaxel. In der internationalen Studie erhielten nur 26% der Patientinnen eine taxanhaltige Therapie.
• In der HERA-Studie waren 32% der Patientinnen nodal negativ, gegenüber 5.7% der Patientinnen in der amerikanischen Studie.

Offene Fragen

• Optimale Dauer der Therapie mit Trastuzumab? Ein Jahr? Zwei Jahre?
• Soll Trastuzumab konkomittierend oder sequenziell mit der Chemotherapie begonnen werden?

Aufgrund der präklinischen Daten ist die konkomittierende Gabe wirksamer. Die Kardiotoxizität ist allerdings dabei auch erhöht.

Besprechung von Dr. med. Tamara Rordorf, Onkologie, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich