Adjuvante Chemotherapie beim Ovarialkarzinom

Fragestellung 

Kann eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie die Prognose bei frühen Stadien eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbessern?

Hintergrund

Epitheliale Ovarialkarzinome gelten als chemosensibel. Die Chemotherapie mit Zytostatika gilt neben der Operation als 2. Hauptpfeiler des momentan gängigen Therapiekonzeptes. Früher galten Melphalan und Cyclophospamid bis ca. 1980 als Standardtherapie. Diese wurde Mitte der 80er Jahre durch platinhaltige Kombinationstherapien (zuerst Cisplatin, dann Carboplatin) abgelöst. Seit Mitte der 90er Jahre wurden Taxane eingeführt. Vor allem beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom gilt die Kombination Platin/Pacitaxel den bisherigen Kombinationstherapien als überlegen.

Beim epithelialen Ovarialkarzinomstadium Ia und Ib wird eine Chemotherapie bei G3-Formen schon länger empfohlen, bei G2-Formen sind die Empfehlungen nicht einhellig, bei G1-Formen wird sie als nicht nötig erachtet. Beim Stadium Ic wird eine Zusatztherapie bei G2- und G3-Formen empfohlen, bei G1-Formen ist die Meinung uneinheitlich.

Methoden

Studiendesign

Es handelt sich bei dieser Arbeit um 2 offene, parallel laufende, randomisierte Studien von einer Dauer von ca. 10 Jahren (EROTC-ACTION und ICON 1). In die ACTION-Studie wurden 448 Frauen aufgenommen, in die ICON 1-Studie 477.

Insgesamt wurden 925 Patientinnen in 124 Zentren, verteilt in 13 verschiedene Länder, erfasst. 465 erhielten, nebst einer entsprechenden Operation, noch zusätzlich eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie, 460 wurden nach der Primärbehandlung lediglich überwacht. Die Verteilung bezüglich Alter, Tumorstadien, histologischem Typus und Tumorgrading war in beiden Gruppen ähnlich.

Einschlusskriterien

In die ACTION-Studie wurden folgende Stadien aufgenommen:

• FIGO Ia und Ib G2 und G3, sowie
• FIGO Ic und IIa alle Gradings, sowie
• alle Klarzellkarzinome

Der eine Arm wurde nur operiert, der andere erhielt zusätzlich Carboplatin, Cisplatin mit oder ohne weitere Chemotherapeutika. Das Regime entsprach dem Standard der jeweiligen Klinik bei Studienbeginn.

In die ICON 1-Studie wurden alle epithelialen Ovarialkarzinome aufgenommen, wenn möglich jedoch nur Stadien I und II. Bei allen Frauen wurde primär eine totale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie und je nach Bedarf eine Omentektomie vorgenommen. Alle Frauen im Chemotherapiearm erhielten 6 Zyklen einer Kombinationstherapie von Cyclophosphamid, Doxorubicin und Cisplatin oder Carboplatin als alleiniges Pharmakon.

In beiden Studien wurde bei Auftreten eines Rezidivs in den nicht zusätzlich behandelten Armen eine Chemotherapie begonnen.

Endpunkte

In beiden Studien und beiden Gruppen wurden zum einem das allgemeine Überleben und zum anderen das rezidivfreie Überleben erfasst.

Resultate

Über 4 Jahre wurden die Überlebenden nachkontrolliert (Medianwerte: ACTION 59 Monate, ICON 1 51 Monate). 245 Patientinnen verstarben oder erlitten ein Rezidiv der Tumorerkrankung (112 oder 25% in der ACTION- und 133 oder 28% in der ICON 1-Studie). 181 Frauen verstarben, davon 78 oder 17% in der ACTION- und 103 oder 22% in der ICON 1-Studie.

Die Risiken für das allgemeine, wie auch das rezidivfreie Überleben wurde nach Kaplan-Meier statistisch erfasst.

Für das allgemeine Überleben betrug das Risiko bei zusätzlicher Chemotherapie 0.67 (hazard ratio) bei 95% CI = 0.50 bis 0.90, p = 0.008, anders ausgedrückt ein 5-Jahresüberleben ohne adjuvante Chemotherapie in 74% und mit adjuvanter Chemotherapie in 82%, also eine Differenz von 8%.

Für das rezidivfreie Überleben ist der Wert 0.64 (hazard ratio) bei 95% CI = 0.50-0.82, p = 0.001 unter zusätzlicher Chemotherapie. In Prozenten ausgedrückt bedeutet dies 65% ohne und 76% mit adjuvanter Chemotherapie, also eine Differenz von 11%.

Die Analyse der Subgruppen ergab keine gravierenden Unterschiede. Die Ergebnisse beider Studien, nämlich ACTION und ICON 1, sind ähnlich und ergeben einen Benefit bei Gabe einer zusätzlichen Chemotherapie.

Die Studien wurden auch mit anderen verglichen. Jene weiteren 2 Studien, welche ebenfalls platinhaltige Chemotherapeutika verabreichten erbrachten, vergleichbare Ergebnisse.

Die Autoren schliessen aus den Ergebnissen, dass die adjuvante Gabe von platinhaltigen Chemotherapeutika die Ergebnisse bei der Behandlung von frühen Stadien des Ovarialkarzinoms statistisch signifikant verbessern.

Zusammenfassender Kommentar

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um die erste Studie, in welcher eine grössere Patientenzahl, nämlich 925, einbezogen wurde. Obwohl es primär 2 verschiedene Studien waren, welche nicht die genau gleichen Einschlusskriterien aufwiesen, sind die Patientengruppen, wenn auch nur bedingt, miteinander vergleichbar. Einschränkend ist weiter festzuhalten, dass sich die 925 Frauen auf 124 verschiedene Zentren in 13 verschiedenen Ländern verteilen. Dies lässt befürchten, dass das operative Vorgehen, die Stadieneinteilung und die histopathologische Beurteilung nicht exakt miteinander vergleichbar sind. Auch kamen unterschiedliche Chemotherapieregime zur Anwendung. Diese Heterogenität darf bei der Beurteilung nicht ausser Acht gelassen werden.

Umgekehrt sind die gewonnenen Daten den bisher publizierten ähnlich. Da bisher die Stadien Ia und Ib G1 nicht behandelt wurden, die Stadien Ia und Ib G2 und Stadium Ic G1 nicht immer behandelt wurden, ist die Frage der Behandlung nur bei diesen von aktueller Bedeutung. Aber auch diese Untergruppen weisen, wenn auch bei deutlich kleinerer Fallzahl und Heterogenität der Daten, einen Benefit auf.

So gesehen könnte man in allen Fällen von epithelialen Ovarialkarzinomen eine adjuvante Therapie fordern. Dies muss aber durch weitere Studien unter Einbezug neuer Chemotherapeutika, wie z.B. Taxane, überprüft werden.

Idealerweise sollten jedoch solche Studien, wenn sie auch nur multizentrisch möglich sind, ganz genaue Kriterien bezüglich Operation, Stadieneinteilung, histopathologischer Beurteilung und gleichartiger Chemotherapeutika aufweisen.

Besprechung von Prof. Dr. med. Siegfried Heinzl, Chefarzt Frauenklinik, 4101 Bruderholz/Basel