Ribavirin bei chronischer Hepatitis C

Fragestellung 

Anhand publizierter Daten soll die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsspektrum von Ribavirin (alleine oder in Kombination mit Interferon-alfa) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht werden, und zwar bei: a) Interferon-naiven Patienten, b) Relapsern und c) Non-Respondern.

Hintergrund

Eine Hepatitis C-Infektion ist eine häufige Ursache für leberassoziierte Morbidität und Mortalität. Interferon-alfa war in den 90er-Jahren die einzige wirksame Behandlung für eine chronische Hepatitis C. Der Therapieerfolg war aber sehr bescheiden. Ribavirin, ein Nukleosid-Analogon mit Aktivität gegen eine ganze Reihe von RNA-Viren, wurde ebenfalls schon früh in der Behandlung der Hepatitis C eingesetzt, allerdings ohne wesentlichen Erfolg (kein signifikanter Einfluss auf die virologischen Marker). Die Kombination von Ribavirin und Interferon-alfa führte dann Ende der 90er-Jahre erstmals zu ermutigenden Therapieresultaten bei Interferon-naiven Patienten. Der Benefit dieser Kombinationstherapie für Patienten mit nur transientem Ansprechen auf Interferon (sogenannte «Relapser») oder solche ohne Ansprechen («Non-Responder») war aber weniger klar.

Methoden

Literatursuche

Die systematische Literatursuche erfolgte im Studienregister der Cochrane Datenbank, in den Datenbanken MEDLINE (1966-8/2001) und EMBASE (1985-8/2001). Zusätzlich wurden Fachzeitschriften und Bibliographien manuell durchsucht und Studienautoren sowie die Herstellerfirmen von Ribavirin und Interferon kontaktiert.

Einschlusskriterien für Studien

Berücksichtigt wurden (vollständig oder als Abstrakt) publizierte, randomisierte, kontrollierte Studien mit folgenden Interventionen:

• Ribavirin vs.
  - keine Intervention / Placebo
  - Interferon-alfa
  - Interferon-alfa + Ribavirin
• Ribavirin + Interferon-alfa vs. Interferon-alfa

Teilnehmer der Studien waren Patienten mit einer chronischen Hepatitis C-Infektion (HCV-RNA positiv > 6 Monate, erhöhten Transaminasen > 6 Monate und/oder histologischer Evidenz für eine chronische Hepatitis). Patienten mit Koinfektionen (HBV, HIV) oder mit Zeichen einer Leberdekompensation wurden ausgeschlossen.

Datenerhebung und Analyse

Primäre Endpunkte waren:

• Anhaltendes virologisches Therapieansprechen
  (= negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende)
• Leberassoziierte Morbidität
• Gesamtmortalität

Sekundäre Endpunkte waren:

• Virologisches und biochemisches (Normalisierung der ALAT) Ansprechen bei Therapieende
• Anhaltendes biochemisches Ansprechen
• Histologie
• Lebensqualität
• Nebenwirkungen

Wichtigste Resultate

Ribavirin versus keine Intervention oder Placebo

8 Studien (271 Patienten) erfüllten die Einschlusskriterien. Die Ribavirindosis betrug meist 1’000-1’200 mg/Tag. Die Behandlungsdauer war sehr unterschiedlich in den verschiedenen Studien und betrug im Mittel 25 Wochen (6 bis 48 Wochen). Eine Ribavirin-Monotherapie zeigte keinen signifikanten Effekt auf das virologische Ansprechen oder die Histologie und auch die biochemische Verbesserung war nur transient.

Kombinationstherapie (Interferon-alfa + Ribavirin) versus Interferon-Monotherapie

48 Studien (6’585 Patienten) erfüllten die Einschlusskriterien. Die Kombinationstherapie erhöhte gegenüber der Interferon-Monotherapie die Chance für ein anhaltendes virologisches Therapieansprechen um:

• 26% für Interferon-naive Patienten (RR: 0.74; 95%-CI: 0.70-0.78)
• 33% für Relapser (RR: 0.67; CI: 0.57-0.78)
• 11% für Non-Responder (RR: 0.89; CI: 0.83-0.96)

Auch die Chancen für ein anhaltendes biochemisches Ansprechen und für eine histologische Verbesserung wurden durch die Kombinationsbehandlung erhöht, und zwar ebenfalls unabhängig davon, ob die Patienten schon mit Interferon vorbehandelt waren oder nicht. Bezüglich Morbidität und Mortalität fand sich kein signifikanter Unterschied.

Nebenwirkungen

Im Vergleich mit der Interferon-Monotherapie zeigte die Kombinationsbehandlung ein signifikant höheres Risiko für einen vorzeitigen Behandlungsabbruch (RR: 1.28; CI: 1.07-1.52). Diverse Nebenwirkungen traten signifikant häufiger auf: Dies betraf vor allem die Anämie (RR: 16.67; CI 5.68-48.89), aber auch Nebenwirkungen wie Pruritus, Hautausschlag, Leukopenie etc.

Diskussion durch die Autoren

Die systematische Review von 48 randomisierten Studien zeigt, dass die Kombinationsbehandlung (Interferon-alfa + Ribavirin) einer Interferon-Monotherapie bei der Behandlung einer chronischen Hepatitis C klar überlegen ist bezüglich anhaltendem virologischem und biochemischem Ansprechen und auch bezüglich histologischer Verbesserung. Der Vorteil betrifft sowohl Interferon-naive Patienten als auch Relapser und Non-Responder. Die Kombinationsbehandlung erhöht das Risiko für diverse Nebenwirkungen signifikant, ganz besonders das Risiko für eine Anämie. Hingegen ergeben sich aus diesem Review keine Hinweise dafür, dass Ribavirin das Risiko für eine Depression, eine bekannte und potenziell schwerwiegende Nebenwirkung des Interferon, erhöht.

Kein signifikanter Benefit findet sich in bezug auf Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines Leberzellkarzinoms. Aufgrund des kurzen Follow-up der meisten Studien ist auch nicht zu erwarten, dass ein solcher Effekt erfasst würde. Frühere Studien haben gezeigt, dass bei anhaltendem virologischem Ansprechen die Chance auch nach mehreren Jahren noch seronegativ zu sein ca. 96% beträgt. Zudem wurde gezeigt, dass ein anhaltendes virologisches Ansprechen mit einer Regression der Fibrose assoziiert sein kann.

Ribavirin alleine hat keinen relevanten Therapieeffekt bezüglich virologischem und histologischem Ansprechen und führt nur zu einer transienten Verbesserung der Transaminasen.

Zusammenfassender Kommentar

Die Behandlung der chronischen Hepatitis C wurde in den letzten Jahren stetig verbessert, aber optimale Behandlungsstrategien sind immer noch in Entwicklung. Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von Ribavirin nach wie vor nicht bekannt ist, hat diese Substanz ihren Platz in der Behandlung der chronischen Hepatitis C gefunden. Eine Monotherapie mit Ribavirin kann nicht empfohlen werden, da dadurch nur eine transiente Verbesserung der Transaminasen erreicht, das Hepatitis C-Virus aber nicht eradiziert werden kann. Die Kombinationsbehandlung (Interferon-alfa + Ribavirin) ist einer Interferon-Monotherapie bezüglich HCV-Eradikation überlegen. Auch Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen auf eine Interferontherapie einen Rück-fall gezeigt haben (sogenannte Relapser) und Non-Responder zeigen ein besseres Ansprechen auf die Kombinationsbehandlung. Allerdings sprachen nur gerade 15% der Non-Responder anhaltend auf die Kombinationstherapie an.

Die beste heute zur Verfügung stehende Therapie besteht aus pegyliertem Interferon-alfa (im Review noch nicht berücksichtigt) und Ribavirin. Auch bei der Behandlung mit pegyliertem Interferon ist der zusätzliche Nutzen von Ribavirin belegt.

Aufgrund dieses Reviews kann nicht gesagt werden, welches die optimale Dosierung und Behandlungsdauer von Ribavirin ist. Mehrheitlich wurde 1’000-1’200 mg Ribavirin (je nach Körpergewicht) pro Tag verordnet. Neuere Daten weisen darauf hin, dass bei einem HCV-Genotyp 2 oder 3 800 mg Ribavirin pro Tag ausreichen.

Die Konklusionen dieser Review basieren hauptsächlich auf Surrogat-Markern als Studienendpunkte (v.a. negative HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende). Obwohl es plausibel erscheint, dass bei andauernder Viruselimination aus dem Blut die Entwicklung einer Leberzirrhose oder eines Leberzellkarzinoms verhindert werden kann, muss dies erst noch bewiesen werden.

Besprechung von Dr. med. Patrick Schmid, Infektiologie, Kantonsspital St. Gallen