Oxaliplatin, Fluorouracil und Leucovorin für die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

Fragestellung 

Verbessert die Zugabe von Oxaliplatin zur adjuvanten Standardtherapie mit 5-Fluorouracil und Leucovorin (FL) das krankheitsfreie Überleben von Patienten mit kurativ operiertem Kolonkarzinom im Stadium II und III?

Hintergrund

Das Kolorektalkarzinom ist die 2. häufigste Krebstodesursache in der westlichen Welt. Der wichtigste prognostische Faktor für ein Überleben ist das Tumorstadium. In vielen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass FL die Mortalitätsrate bei Patienten mit einem Stadium III Kolonkarzinom um 33% senkt.

Oxaliplatin in Kombination mit FL gehört zu den wirksamsten Therapien des metastasierten Kolorektalkarzinoms.

Methoden

Studiendesign

Prospektive, randomisierte Phase-III-Studie.

Setting

• Multizenterstudie (146 Zentren in 20 Ländern)
• Patientenrekrutierung von Oktober 1998 - Januar 2001

Einschlusskriterien

• Histologisch bestätigtes Kolonkarzinom Stadium II (T3/T4, N0, M0) oder III (alle T, N1/N2, M0), nach kompletter Resektion
• Therapiebeginn innerhalb von 7 Wochen postoperativ
• Alter zwischen 18 und 75
• Karnofsky Performance Status Score > 60%
• CEA level < 10 ng/mL
• Adäquate Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion

Ausschlusskriterien

Vorangegangene Chemo-/Immuno- oder Radiotherapie.

Intervention

Die Patienten wurden randomisiert für FL alleine oder FL in Kombination mit Oxaliplatin.

Alle Patienten erhielten FL nach dem Gramont-Schema: 2h-Infusion 200 mg/m2 Leucovorin, gefolgt von einem Bolus 400 mg/m2 5-Fluorouracil, gefolgt von 600 mg/m2 5-Fluorouracil kontinuierlich i.v jeweils an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle 14 Tage für 12 Zyklen.

In der Gruppe mit zusätzlich Oxaliplatin 85 mg/m2 am Tag 1 jedes Zyklus mit dem gleichen FL-Regime.

Endpunkte

• Primärer Endpunkt: Krankheitsfreies Überleben
• Sekundäre Endpunkte: Sicherheit (Toxizität, insbesondere auch Langzeittoxizität); Gesamtüberleben

Beobachtungsdauer

Cut off Datum der Analyse war am 22.4.2003.

Resultate

Basisdaten

In beide Gruppen wurden je 1’123 Patienten randomisiert. 74.7% der Patienten in der Oxaliplatingruppe erhielten die geplanten 12 Zyklen. Durchschnittlich wurde 80% der geplanten Oxaliplatindosis verabreicht. 86.5% der Patienten in der FL-Gruppe erhielten die geplanten 12 Zyklen. Mittlere Zeit zwischen Operation und Chemotherapie war 5.7 Wochen.

Die 2 Behandlungsarme unterschieden sich nicht bezüglich deren demographischen und klinischen Charakteristika. In beiden Gruppen waren 60% der Patienten im Stadium III und 40% im Stadium II. 41 Patienten (1.8%) erfüllten die Einschlusskriterien nicht.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Krankheitsfreies Überleben: Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 37.9 Monate. 237 Patienten (21.1%) in der Gruppe Oxaliplatin+FL hatten einen Krankheitsrückfall oder waren verstorben vs. 293 Patienten (26.1%) in der FL-Gruppe: rel. Risikoreduktion 23% (Hazard Ratio 0.77, p = 0.002).

Beim Stadium III Kolonkarzinom lag das 3-Jahres krankheitsfreie Überleben bei 72.2% vs. 65.3% (Hazard Ratio 0.76). Beim Stadium II Kolonkarzinom lag das 3-Jahres krankheitsfreie Überleben bei 87% vs. 84.3% (Hazard Ratio 0.8).

Gesamtüberleben: (1. Analyse am Cut off date) 133 Patienten in der Oxaliplatin+FL-Gruppe sind verstorben vs. 146 in der FL-Gruppe (Hazard Ratio 0.9). Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren beträgt für Stadium III Patienten 87.7 vs. 86.6 % (nicht signifikant).

Sicherheit (Nebenwirkungen): Die häufigsten Grad 3 und 4 Toxizitäten waren Neutropenie, Diarrhoe und Erbrechen im kombinierten Therapiearm mit Oxaliplatin. Neutropenie: 41.1 vs. 4.7% (wobei neutropenes Fieber nur in 1.8 vs. 0.2% vorkam).

Periphere Neuropathie trat unter Oxaliplatin in 92.1% auf: davon 50% Grad 1, 12.4% Grad 3 (137 Patienten). Rückbildung der Neuropathie nach Therapieabschluss. Nach 1 Jahr betrug die Rate an persistierender, schwerer (Grad 3) Neuropathie 1.1%.

Diskussion

In vorangehenden Studien beim metastasierten KRK konnten gezeigt werden, dass die Tumoransprechrate durch die Zugabe von Oxaliplatin zu Fluorouracil und Leucovorin verdoppelt und das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert wird.

Es war daher ein logischer Schritt diese Therapie auch in der adjuvanten Behandlung zu untersuchen. In dieser Studie wurde das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren als primärer Endpunkt gewählt, da eine Korrelation mit dem 5 Jahres-Überleben besteht.

Es konnte ein signifikanter Vorteil auf den primären Endpunkt in dem gemischten Kollektiv von Patienten im Stadium II und III nachgewiesen werden. In der Folge wurde deswegen die Indikation für die Anwendung von Oxaliplatin für einen Einsatz in der adjuvanten Therapie erweitert. Diese Therapie ergänzt somit die Palette der bislang belegten Therapieoptionen. Obgleich ein Überlebensvorteil in der noch kurzen Beobachtungszeit nicht gezeigt werden konnte, deutet die Überlegenheit dieser Kombinationschemotherapie gegenüber einer alleinigen
5-Fluorouracilbehandlung auf den Intermediärendpunkt (3-Jahres krankheitsfreies Überleben) in Richtung eines neuen Therapiestandards.

Es ist etabliert, dass Patienten mit Stadium III von einer adjuvanten Therapie profitieren, hingegen bleibt es strittig, ob alle Patienten mit Tumorstadium II behandelt werden sollten.

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Krankheitsrückfallsrate auch bei Patienten im Stadium II unter der kombinierten adjuvanten Therapie mit Oxaliplatin und FL reduziert wird, wenngleich die absolute Risikoreduktion durch eine Chemotherapie geringer ist als im Stadium III. Viele Onkologen empfehlen daher nur eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten im Stadium II anzuwenden, wenn zusätzliche Risikofaktoren für ein Tumorrezidiv (wie z.B. T4-Tumoren, vaskuläre Invasion, geringe Zahl entfernter Lymphknoten, Tumorobstruktion oder -perforation) vorliegen.

Eine spezifische Nebenwirkung von Oxaliplatin ist die peripher-sensible Neuropathie. Diese unangenehme Nebenwirkung tritt bei nahezu allen Patienten in unterschiedlicher Stärke auf, bildet sich jedoch nach Therapieabschluss in den meisten Fällen wieder zurück. Da eine wirksame Prophylaxe oder Therapie nicht existiert, müssen die Patienten hinsichtlich dieser Nebenwirkung entsprechend informiert und während der Therapie aufmerksam monitorisiert werden. Bei Auftreten einer persistierenden schweren Neurotoxizität muss Oxaliplatin abgesetzt werden.

Besprechung von Dr. med. Isabelle Senn-Schönenberger, Fachassistenzärztin Onkologie, Dr. med. Dieter Köberle, Oberarzt mbF, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen.