Malaria-Chemoprophylaxe

Titel Tolerability of malaria chemoprophylaxis in non-immune travellers to sub-Saharan Africa: multicentre, randomised, double blind, four arm study.   Autoren Schlagenhauf Patricia, Tschopp Alois, Johnson Richard, Nothdurft Hans D, Beck Bernhard, Schwartz Eli, Herold Markus, Krebs Bjarne, Veit Olivia, Allwinn Regina, Steffen Robert.   Quelle BMJ 2003;327:1078-1081   Abstract

 

 

Fragestellung 

Wie ist die Verträglichkeit der 4 heute am meisten empfohlenen Malaria-Chemoprophylaxen bei nicht-immunen Personen, die Schwarzafrika bereisen?

 

Hintergrund

Pro Jahr besuchen schätzungsweise ca. 50 Mio. Touristen Malariaendemiegebiete. Vier verschiedene Malaria-Chemoprophylaxen werden zur Zeit empfohlen: Mefloquin, die Kombination Atovaquon/Proguanil, Doxycyclin und die Kombination Chloroquin/Proguanil. Die Meinungen bezüglich Empfehlung einer optimalen Chemoprophylaxe bei Reisen in Malaria-Endemiegebiete, wie z.B. Schwarzafrika, sind nicht einheitlich, v.a. weil die Nebenwirkungen der verschiedenen Malaria-Chemoprophylaxen kontrovers diskutiert werden. Das Nebenwirkungsprofil einer Malaria-Chemoprophylaxe beeinflusst die Compliance und damit den Erfolg einer solchen Prophylaxe wesentlich. Die vorliegende Studie untersuchte die Verträglichkeit der 4 verschiedenen Malaria-Chemoprophylaxen.

 

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde Studie mit Placebo-run-in Phase.

 

Setting

Personen, die sich vor Abreise in ein Malaria-Endemiegebiet in einer Reisemedizinischen Klinik in der Schweiz, Deutschland oder Israel zwischen 1998 und 2001 beraten liessen, wurden randomisiert in einen der 4 Chemoprophylaxe-Arme und mittels Fragebogen vor und nach der geplanten Reise über Nebenwirkungen, Stimmungslage und Lebensqualität befragt.

 

Einschlusskriterien

• Konsultation mindestens 17 Tage vor der Abreise
• Alter zwischen 18 und 70 Jahre
• Geplante ein- bis dreiwöchige Reise nach Schwarzafrika

Ausschlusskriterien

• Schwere Nebenwirkung oder Kontraindikation (z.B. G6P-Mangel, Schwangerschaft) auf eines der 4 Studienmedikamente in der Vergangenheit
  • Aktuelle oder erst kürzlich stattgehabte vaginale Infektionen oder bakterielle Darmerkrankungen
  • Bekannte Photosensibilität

Intervention

Chemotherapie ab 17 Tage vor Reisebeginn bis 4 Wochen nach Rückkehr (1 Woche für Gruppe 4) randomisiert mit einer der folgenden Behandlungen:

1. Doxycyclin 100 mg/Tag (Vibramycin)
2. Chloroquin 161.21 mg + Proguanil 200 mg/Tag (Savarine)
3. Mefloquin 274.1 mg einmal/Woche (Lariam)
4. Atovaquon 250 mg + Proguanil 100 mg/Tag

 

Je 25% pro Gruppe nahmen während der ersten Woche nur Placebo. Alle Behandlungen erfolgten doppelblind.

 

Kontrolle der Verträglichkeit, Stimmungslage und Lebensqualität mittels standardisierten Fragebögen bei Rekrutierung, 12 und 5 Tage vor Abreise und 1-2 Wochen nach Rückkehr.

 

Primäre Endpunkte

Subjektiv empfundene mässige bis schwere Nebenwirkungen.

 

Sekundäre Endpunkte

Score aus Fragebogen Stimmungslage und Fragebogen Lebensqualität.

 

Resultate

Basisdaten und Patienten

674 Personen wurden gleichmässig auf die Studienarme randomisiert und 51 wurden vor Studienbeginn ausgeschlossen. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede in bezug auf Geschlecht und Alter in den 4 verschiedenen Gruppen. Die Nebenwirkungen konnten bei allen 623 Patienten analysiert werden, die den entsprechenden Fragebogen zum Zeitpunkt der Rekrutierung und mindestens einen Fragebogen in der Follow-up Periode ausgefüllt haben. Angaben zur Stimmungslage waren von 547 Teilnehmern vorhanden.

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Gesamthaft meldeten 85% (585 Patienten) mindestens eine Nebenwirkung. Wegen Nebenwirkungen mussten 22 Patienten die Studie abbrechen. Die Abbruchrate war in der Atovaquon/Proguanilgruppe am tiefsten mit 2% (3 Patienten), in der Chloroquin/Proguanilgruppe am höchsten mit 5% (8 Patienten).

 

Die Nebenwirkungsrate bei der ersten Kontrolle (25% unter Placebo!) waren wie folgt: 22% unter Mefloquin, 24% unter Chloroquin/Proguanil, 16% für Doxycyclin, 15% für Atovaquon/Proguanil und 16% unter Placebo.

 

Mässige bis schwere Nebenwirkungen fanden sich bei 38% (237 Patienten) und waren am häufigsten in der Chloroquin/Proguanil-Gruppe (45%, 69 Patienten), gefolgt von der Mefloquingruppe (42%), Doxycyclingruppe (33%) und Atovaquon/Proguanilgruppe (32%).

 

Im Mefloquin-Arm war die Inzidenz von mässigen bis schweren neuropsychologischen Nebenwirkungen am höchsten (37%, 56 Patienten) und die Inzidenz von mässigen bis schweren kutanen Nebenwirkungen am geringsten (1%, 2 Patienten). Im Chloroquin/Proguanil-Arm kam es zur höchsten Inzidenz von mässigen bis schweren kutanen Nebenwirkungen (8%, 12 Patienten). Frauen meldeten signifikant mehr neuropsychologische, gastrointestinale und kutane Nebenwirkungen als Männer. Frauen in der Mefloquingruppe hatten signifikant häufiger mässige neuropsychologische Nebenwirkungen als Frauen in der Doxycyclin- bzw. der Atovaquon/Proguanilgruppe.

 

Keine signifikanten Unterschiede zwischen den 4 Gruppen ergab die Auswertung des Fragebogens bzgl. Stimmungslage. Der Score, der sich im Fragebogen berechnen liess, fiel normal aus für alle Gruppen. Die Lebensqualität war in allen 4 Gruppen gut.

 

Diskussion durch die Autoren

Es handelt sich hier um die erste Studie, welche die Verträglichkeit der 4 empfohlenen Malaria-Chemoprophylaxen (Mefloquin, Doxycyclin, Chloroquin/Proguanil und Atovaquon/Proguanil) bei einheitlichen Gruppen von nicht-immunen Reisenden vergleicht. Nebenwirkungen waren insgesamt häufig (dies aber auch in der Placebophase): Über 75% aller Studienteilnehmer rapportierten Nebenwirkungen. Insgesamt ist aber die Verträglichkeit der Malaria-Chemoprophylaxen gut, zumal es keinerlei schwere medikamentös bedingte Zwischenfälle gab und die Lebensqualität unter allen 4 Chemoprophylaxen als gut beurteilt wurde. In der vorliegenden Studie konnte, wie auch schon in anderen Studien gezeigt, die gute Verträglichkeit von Atovaquon/Proguanil und Doxycyclin bestätigt werden.

 

In der Doxycyclingruppe wurden v.a. Hautreaktionen erwartet. In der Studie betrafen ein Drittel der schweren Nebenwirkungen solche kutanen Reaktionen. Der Anteil an Hautreaktionen in der Chloroquin/Proguanilguppe war insgesamt aber am grössten. Das Risiko für eine vaginale Candidiasis war in der Doxycyclingruppe nicht erhöht.

 

Bezüglich neuropsychologischen Problemen fanden die Autoren signifikant mehr solche Nebenwirkungen in mässiger Ausprägung in der Mefloquingruppe verglichen mit der Doxycylin- bzw. der Atovaquon/Proguanilgruppe, dagegen nicht im
Vergleich mit der Chloroquin/Proguanilgruppe. Im Verträglichkeitsvergleich der 4 Malaria-Chemotherapieprophylaxen schnitt die Chloroquin/Proguanilgruppe am schlechtesten ab. Diese Kombination bleibt aber in gewissen Situationen mit Kontraindikationen für andere Antimalariaprophylaxen eine mögliche Alternative.

 

Zusammenfassender Kommentar

Die Verträglichkeit einer Malaria-Chemoprophylaxe beeinflusst die Compliance und somit auch den Erfolg einer solchen Prophylaxe wesentlich. Es gibt keine einheitlichen Richtlinien bezüglich Einsatz der 4 verfügbaren Malaria-Chemoprophylaxen. Indem die vorliegende Studie die gängigsten 4 Malaria-Chemoprophylaxen bei nicht-immunen Reisenden nach Schwarzafrika in bezug auf Verträglichkeit miteinander vergleicht, hilft sie uns bei der Auswahl der optimalen Prophylaxe weiter: Chloroquin/Proguanil ist am schlechtesten verträglich und verursacht noch mehr Hautreaktionen als Doxycyclin. Die Kombination sollte deshalb nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Doxycyclin und Atovaquon/Proguanil sind gut verträgliche Chemoprophylaxen. Mefloquin verursacht bei Frauen signifikant mehr neuropsychologische Nebenwirkungen, so dass man bei Frauen eher versuchen wird, Doxycylin oder Atovaquin/Proguanil einzusetzen. Nicht gezeigt wurde ein Unterschied der einzelnen Prophylaxen in bezug auf eine Verhinderung einer Malaria; dazu war die untersuchte Zahl von Probanden zu klein; zudem war dies auch nicht das Ziel der Studie.

 

 

Besprechung von Dr. med. K. Zingg, FB Infektiologie/Spitalhygiene, Kantonsspital St. Gallen.