Etanercept im Vergleich mit Methotrexat

Fragestellung 

Wie wirksam ist Etanercept subkutan im Vergleich mit Methotrexat peroral im Frühstadium der rheumatoiden Arthritis betreffend Krankheitsaktivität und radiologischer Progression und wie ist das Sicherheitsprofil der beiden Substanzen?

Hintergrund

Methotrexat ist heute das am häufigsten eingesetzte Basistherapeutikum bei rheumatoider Arthritis. Es zeigt im Vergleich mit anderen Basistherapeutika wie z.B. Sulfasalazin, Gold, Antimalarika etc. das beste Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil. Seit Jahren wird mit anderen Wirkstoffen, sogenannten Biologika mit definiertem Angriffspunkt (z.B. gegen bestimmte Zytokine) geforscht und seit wenigen Jahren werden Biologika (wozu die TNFa-Blocker Infliximab und Etanercept gehören) im klinischen Alltag mit Erfolg bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. Die meisten Studien mit TNFa-Blockern wurden bei Patienten mit langjähriger rheumatoider Arthritis durchgeführt. Zudem wurden bisher Methotrexat und TNFa-Blocker nicht direkt verglichen. Bei der hier zitierten Studie handelt es sich um die erste Studie, bei welcher TNFa-Blocker in einem früheren Krankheitsstadium der Arthritis eingesetzt werden und bei welcher das etablierte Basistherapeutikum Methotrexat direkt mit Etanercept verglichen wird.

Methoden

Die hier zitierte Studie ist die Fortsetzung des ERA-Trials. Der erste Teil der Studie wurde doppelblind randomisiert und kontrolliert über 1 Jahr durchgeführt. (J.M. Bathon. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-93) Wo nötig, wird im folgenden zur besseren Verständigung der erste Studienteil miterwähnt. Im hier zitierten zweiten Studienteil wird über den klinischen und radiologischen Verlauf im zweiten Behandlungsjahr berichtet.

Studiendesign

Offenes Weiterführen der Studie im zweiten Behandlungsjahr unter Beibehalten der ursprünglichen Randomisierung. Patienten und behandelnde Ärzte waren über das verabreichte Medikament informiert. Die Radiologen hatten weder Kenntnis vom verabreichten Medikament noch von der zeitlichen Abfolge der vorgelegten Röntgenbilder.

Setting

Zwischen Mai 1997 und März 1999 wurden 632 Patienten eingeschlossen. Die Patienten wurden soweit ersichtlich in verschiedenen Zentren in den USA rekrutiert. Von den ursprünglich 632 eingeschlossenen Patienten beendeten ca. 20% die Behandlung mit Etanercept bzw. Methotrexat vor Ende des ersten Studienjahres wegen Nebenwirkungen, fehlendem Effekt oder aus anderen Gründen. Die verbleibenden 512 Patienten wurden im zweiten Teil der Studie über ein weiteres Jahr untersucht.

Einschlusskriterien

• Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Krankheitsdauer < 3 Jahre
• Alter mind. 18 Jahre
• Rheumafaktor positiv oder mindestens 3 Erosionen (Rx Hände, Füsse)
• Mindestens 10 geschwollene und mindestens 12 druckdolente Gelenke
• BSR > 28 mm/h, CRP > 2 mg/dl oder Morgensteifigkeit von mindestens 45 Minuten

Ausschlusskriterien

• < 18 Jahre
• «wichtige» Begleiterkrankungen (nicht näher spezifiziert)
• Vorbehandlung mit Methotrexat

Intervention

Erster Studienteil (doppelblind randomisiert kontrolliert), Dauer 12 Monate
Die 632 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Behandlungsgruppen zugeteilt:

• 10 mg Etanercept sc. 2 x wöchentlich
• 25 mg Etanercept sc. 2 x wöchentlich
• Methotrexat peroral: initial 7.5 mg, je nach Ansprechen innerhalb von 8 Wochen zu steigern auf 20 mg

Placebo wurde entsprechend als Tablette bzw. 2 x wöchentliche Injektion gegeben. Alle Patienten erhielten 1 mg Folsäure täglich.

NSAR in stabiler Dosierung und Prednison maximal 10 mg waren erlaubt. Andere Basistherapeutika wurden vor Studienbeginn abgesetzt.

Zweiter Studienteil (offen), Dauer 12 Monate
Nach Abschluss des ersten Studienteils (letzter Patient während 12 Monaten behandelt) wurde bei den in der Studie verbleibenden 512 Patienten das Placebo abgesetzt, Methotrexat bzw. Etanercept in unveränderter Dosierung weitergegeben.

Primäre Endpunkte

Primärer klinischer Endpunkt
Es wurde die Krankheitsaktivität mittels definierter Kriterien (ACR 20%-, ACR 50%- und ACR 70%-Antwort) nach 6, 12 und 24 Monaten erfasst. Eine ACR 20%-Antwort bedeutet eine mindest 20%-ige Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckdolenter Gelenke sowie eine mindest 20%-ige Verbesserung in mindestens 3 von 5 weiteren Kriterien wie Beurteilung von Schmerzen bzw. Krankheitsaktivität durch Arzt bzw. Patient oder CRP. Eine ACR 50%- bzw. 70%-Antwort entspricht einer 50%-igen bzw. 70%-igen Verbesserung.

Primärer radiologischer Endpunkt
Es wurde die radiologische Progredienz nach 6, 12 und 24 Monaten anhand eines genau definierten Scores (Sharp-Score) erfasst. An genau definierten Gelenken werden die Erosionen und die Breite des Gelenkspaltes erfasst und daraus einen Erosions-Score, Gelenkspaltverschmälerungs-Score und einen totalen Sharp-Score ermittelt.

Sekundäre Endpunkte

• Diese sind in der Studie nicht speziell definiert.
• Sicherheit bzw. Nebenwirkungen:
  Während des zweiten Studienteils wurde zusätzlich zu obigen Endpunkten noch die funktionelle Einschränkung des Patienten im Alltag mittels eines speziellen Fragebogens erfasst. (HAQ disability index).

Beobachtungsdauer

• Erster Studienteil: 12 Monate
• Zweiter Studienteil: 12 Monate

Resultate

Basisdaten

Die demographischen Daten in den drei Gruppen waren vergleichbar. Das Alter der Patienten betrug durchschnittlich 50 Jahre, die Krankheitsdauer durchschnittlich 12 Monate, knapp 90% waren Rheumafaktorpositiv. Rund 40% benötigten Kortikosteroide, ein ebenso hoher Prozentsatz hatte bereits andere Basistherapeutika erhalten. Mit durchschnittlich 24 geschwollenen Gelenken, erhöhtem CRP und bereits bei Studienbeginne bei knapp 90% der Patienten vorhandenen Erosionen handelte es sich um eine Population mit hochaktiver rheumatoider Arthritis.

Patienten

• 74% der Patienten der 25 mg Etanerceptgruppe erhielten das Studienmedikament während 2 Jahren, 59% der Methotrexatgruppe (nicht signifikanter Unterschied).
• Die 10 mg Etanerceptgruppe zeigte im Vergleich mit der 25 mg Etanerceptgruppe in vielen Bereichen ein signifikant schlechteres Ansprechen, weswegen auf diese Gruppe im folgenden nicht mehr speziell eingegangen wird.

Gruppenvergleich der Endpunkte

1. Krankheitsaktivität

Siehe Tabelle 1

25 mg Etanercept ist nach 24 Monate signifikant besser als 10 mg Etanercept für alle drei ACR
(p < 0.02).

2. Radiologische Progredienz
Nach 6, 12 und 24 Monaten zeigten sich Unterschiede bezüglich. Progredienz bzw. Verhindern einer weiteren Progredienz der Erosionen und Progredienz des gesamten Röntgenscores, nicht aber bezüglich Gelenkspaltverschmälerung. Etanercept 25 mg erwies sich im Vergleich mit Methotrexat als signifikant besser.

3. Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war vergleichbar. Unter Etanercept traten jedoch signifikant mehr lokale Injektionsreaktionen, unter Methotrexat signifikant mehr Nausea, Haarausfall und Aphten auf. Es traten keine tuberkulösen oder opportunistischen Infektionen auf.

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren kommen zu folgenden Schlüssen:

• 1. Sowohl Etanercept als auch Methotrexat sind wirksam als Monotherapie im Frühstadium einer rheumatoiden Arthritis. Beide Substanzen reduzieren die Krankheitsaktivität und die radiologische Progression über 2 Jahre.
• 2. Etanercept 25 mg hat einen rascheren Wirkungseintritt als Methotrexat und beeinflusst die Krankheitsaktivität nach 2 Jahren signifikant wirksamer. (Dies gilt aber nur für die ACR 20%-Antwort. Für die – im klinischen Alltag viel bedeutungsvollere – ACR 50%- und ACR 70%-Antwort besteht nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied!).
• 3. Etanercept 25 mg ist im Vergleich zu Methotrexat signifikant wirksamer bezüglich radiologischer Progression (Erosionen, nicht aber Gelenkspaltverschmälerung).
• 4. Beide Substanzen haben ein akzeptables Nebenwirkungsprofil.

Zusammenfassender Kommentar

Bei früh diagnostizierter deutlich aktiver rheumatoider Arthritis hat Etanercept sc. 2 x 25 mg wöchentlich im Vergleich mit Methotrexat peroral max. 20 mg innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate einen besseren Effekt, was vor allem auf den rascheren Wirkungseintritt zurückzuführen ist. Der statistisch, zwar signifikante Unterschied nach 24 Monaten hingegen ist im klinischen Alltag kaum mehr relevant.

Etanercept scheint im Vergleich mit Methotrexat die radiologische Progression auch noch nach 24 Behandlungsmonaten besser zu beeinflussen, wobei die erwähnten Differenzen im Röntgenscore wiederum kaum klinisch relevant sind. Eine weitere Ausdehnung der Studie bringt hier vielleicht mehr Information.

Nicht diskutiert werden in dieser von der Pharmaindustrie unterstützten Studie der Kostenvergleich und die potentiell schweren Nebenwirkungen unter Etanercept wie Multiple Sklerose-ähnliche Erkrankungen oder die seltenen Fälle von Tuberkulosereaktivierung.

Aufgrund seiner nur geringen Vorteile kann Etanercept nicht als Therapeutikum der Wahl bei früher rheumatoider Arthritis empfohlen werden. Der Einsatz von Etanercept und anderen TNFa-Blockern bleibt vorerst reserviert für Patienten, welche auf mindestens ein Basistherapeutikum nicht oder nur ungenügend angesprochen haben.

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

• 1. Der zweite Teil der Studie ist offen angelegt mit entsprechenden Vorbehalten der Aussagen.
• 2. Methotrexat wurde peroral und nicht in maximaler Dosierung verabreicht. Es ist bekannt, dass bzg. peroraler Resorption grosse interindividuelle Unterschiede bestehen. Eine parenterale Methotrexatapplikation in maximaler Dosierung (bis zu 25-30 mg wöchentlich sc.) hätte wahrscheinlich zu besseren Resultaten in dieser Patientengruppe geführt.

Besprechung von Dr. med. Regula Hirsbrunner, Oberärztin Rheumaklinik, Universitätsspital Zürich