Die VALUE-Studie

Hintergrund

Für verschiedene antihypertensive Behandlungsregime konnte eine substantielle Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei Hochrisikogruppen gezeigt werden. Grosse Hypertoniestudien konnten aber bisher keine wesentlichen Unterschiede zwischen Diuretika, Betablockern, Kalziumantagonisten oder ACE-Hemmer basierenden Regimen zeigen. Unklar ist nach wie vor, ob der Wirkmechanismus einer antihypertensiven Behandlung Einfluss auf den klinischen Outcome hat. Hohe Angiotensin-II-Spiegel werden als unabhängiger Risikofaktor für kardiale Komplikationen angesehen. Daher wird ein positiver Effekt von Valsartan über die reine Blutdrucksenkung hinaus angenommen.

Fragestellung

Die VALUE-Studie (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) vergleicht ein auf Valsartan basierendes Behandlungsregime mit einem auf Amlodipin basierendem Regime bei Patienten mit essentieller Hypertonie, die aufgrund von Komorbiditäten und Risikofaktoren ein hohes Risiko für Herzkreislaufkomplikationen aufweisen. Die Studie war darauf angelegt, bei gleichem Niveau der Blutdruck-kontrolle zu untersuchen, ob die auf Valsartan basierende Behandlung der Amlodipin-basierten Behandlung in Bezug auf die Senkung der kardialen Mortalitäts- und Morbiditätsrate bei Hochrisikopatienten überlegen wäre.

Methoden

Studiendesign

Prospektive, randomisierte, multinationale, aktiv-kontrollierte Doppelblindstudie.

Setting

In 31 Ländern wurden zwischen September 1997 und November 1999 insgesamt 15’313 geeignete Patienten randomisiert.

Einschlusskriterien

Eingeschlossen wurden Patienten ab 50 Jahren mit essentieller Hypertonie (behandelt oder unbehandelt) und hohem kardiovaskulärem Risiko oder bereits manifester KHK, zerebrovaskulärer Erkrankung, pAVK oder linksventrikulärer Hypertrophie.

Ausschlusskriterien

Nierenarterienstenose, Schwangerschaft, akuter Myokardinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis, Koronareingriffe innerhalb der letzten 3 Monate, relevante valvuläre Kardiopathie, schwere Leber- und Nierenerkrankung.

Intervention

Wechsel auf (ohne Auswaschphase) oder Beginn einer antihypertensiven Therapie mit Valsartan 80 mg oder Amlodipin 5 mg. Schrittweiser Ausbau der Therapie nach vordefiniertem Schema: Dosissteigerung (160 mg bzw. 10 mg), Hydrochlorothiazid zusätzlich (12.5 mg, dann 25 mg) und dann weitere Antihypertensiva nach freier Wahl zusätzlich (ausser ACE-Hemmer, ARB und Kalziumantagonisten), bis das Blutdruckziel von < 140/90 mm Hg erreicht wurde.

Primärer Endpunkt

Zeit bis zum ersten kardialen Ereignis (kombinierter Endpunkt aus: plötzlicher Herztod, tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Tod während oder nach Koronareingriffen, Tod durch Herzinsuffizienz, Tod assoziiert mit kürzlichem Myokardinfarkt in der Autopsie, Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz, notfallmässige Interventionen um einen Myokardinfarkt zu verhindern).

Sekundäre Endpunkte

Tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödliche und nicht-tödliche Herzinsuffizienz, tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall, Mortalität jeglicher Ursache, neuer auftretender Diabetes mellitus.

Beobachtungsdauer

Follow-up von 4-6 Jahren, Abschlussuntersuchung aller Patienten zwischen November und Dezember 2003.

Statistik

1’450 primäre Ereignisse wurden benötigt, um eine 90%-ige Power für eine 15%-ige Reduktion des primären Endpunktes zu erreichen.

Resultate

Basisdaten

15’313 geeignete Patienten wurden randomisiert, Ausschluss von 68 Patienten, 15’245 Patienten in der intention-to-treat (ITT) Analyse. Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich demographischer Daten, Schweregrad der Hypertonie, Antihypertensiva vor Studieneinschluss und Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen.

Blutdruckziel

Signifikant weniger Patienten waren am Ende unter Valsartan-Monotherapie als unter Amlodipin-Monotherapie bzw. signifikant mehr Patienten in der Valsartan-Gruppe erhielten die Höchstdosis plus Hydrochlorothiazid plus weitere Antihypertensiva als in der Amlodipin-Gruppe. Signifikante Blutdruckdifferenz zugunsten der Amlodipin-Gruppe über den gesamten Studienzeitraum, aber vor allem in den ersten 6 Monaten. Das Blutdruckziel von < 140/90 mm Hg konnte bei 56% in der Valsartan und bei 62% in der Amlodipin-Gruppe erreicht werden (ns).

Verträglichkeit

Ödeme und Hypokaliämien traten signifikant häufiger unter Amlodipin, Schwindel, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Angina pectoris und Synkopen häufiger unter Valsartan auf. Kein Unterschied bezüglich Auftreten von Vorhofflimmern. Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 11.9% unter Valsartan und 12.6% unter Amlodipin.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Kein signifikanter Unterschied bezüglich dem primären Endpunkt: 10.6% unter Valsartan gegen 10.4% unter Amlodipin (p = 0.49). Myokardinfarkte waren unter Valsartan signifikant häufiger (p = 0.02) während Herzinsuffizienz Hospitalisationen (Trend zugunsten von Valsartan, p = 0.12) und Schlaganfälle (Trend zugunsten von Amlodipin, p = 0.08) ebenso wie Tod jeglicher Ursache keine signifikanten Unterschiede zeigten. Ein neu aufgetretener Diabetes wurde unter Valsartan signifikant seltener beobachtet als unter Amlodipin (13.1% vs. 16.4%; p < 0.0001). Es fanden sich teils signifikante Unterschiede bezüglich primärer und sekundärer Endpunkte zugunsten von Amlodipin innerhalb der ersten 6 Monate, als die Blutdruckdifferenzen am ausgeprägtesten waren.

Diskussion durch die Autoren

In Bezug auf den primären Endpunkt wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. Während in der Amlodipin-Gruppe eine geringere Rate an Myokardinfarkten auftrat, zeigten sich Vorteile für das Valsartan basierte Regime in Bezug auf neu auftretende Diabetes Fälle (23% Reduktion). Der wichtigste Unterschied ergab sich in Bezug auf die Blutdrucksenkung, wobei sich hier das Amlodipin-basierende Regime vor allem in der frühen Therapiephase als effizienter erwies. Dadurch wird eine Bewertung der vorliegenden Resultate wie in anderen Hypertonievergleichsstudien erschwert. Somit kann eine bessere Blutdruckeinstellung ein besseres Outcome erklären, ohne dass dafür eine spezifische Medikamentenwirkung verantwortlich ist. Bei der Planung der VALUE-Studie war ein Valsartan-Dosisbereich von 80-160 mg/Tag üblich und trotz fehlender Plafonierung der Wirkung war eine höhere Dosierung nicht zulässig. Der Unterschied in Bezug auf die Myokardinfarktrate und der Trend bezüglich einer geringeren Strokerate unter Amlodipin wird eben mit dieser schlechteren Blutdruckeinstellung in Verbindung gebracht.

Der Trend zu weniger Herzinsuffizienz-assoziierten Hospitalisationen unter Valsartan in der zweiten Studienhälfte ist konsistent mit anderen Studienresultaten, bei denen die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems diesbezüglich Vorteile auch gegenüber Kalziumantagonistenregimen gezeigt hat.

Als wichtigstes Studienresultat wird die geringere Diabetesrate unter Valsartan hervorgehoben. Da Kalziumantagonisten im Gegensatz zu Betablockern und Diuretika als stoffwechselneutral gelten, wird ein aktiv protektiver Mechanismus auf den Glukosestoffwechsel postuliert.

Das etwas gehäufte Auftreten von einigen Nebenwirkungen unter Valsartan wird teilweise mit der zusätzlichen Gabe weiterer Antihypertensiva erklärt. Aufgrund der etwas schlechteren Einstellung unter Valsartan Monotherapie sind diese entsprechend häufiger zum Einsatz gekommen.

Zusammenfassender Kommentar

Die bisher grösste Hypertoniestudie mit einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker konnte keinen Vorteil gegenüber dem Kalziumantagonsiten Amlodipin in Bezug auf die kardiale Ereignisrate bei Hochrisikopatienten zeigen. Erneut zeigte sich, dass die optimale Blutdruckeinstellung entscheidender ist als die Wahl des Antihypertensivums. Erfreulicherweise fand sich unter beiden Regimen eine hohe Anzahl gut eingesteller Patienten, welche dann auch einen günstigeren Verlauf im Vergleich zu den schlechter eingestellten Patienten zeigten. Die Studie betont die Wichtigkeit einer raschen Blutdrucksenkung nach Beginn der Behandlung, um das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall zu reduzieren.

Bemerkenswert ist die signifikant geringere Rate an neu auftretendem Diabetes, welcher als wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor möglicherweise im Langzeitverlauf doch zu signifikanten Unterschieden bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität führen könnte. Dies scheint einen positiven Effekt durch Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems, wie in HOPE für ACE-Hemmer gezeigt, zu bestätigen.

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

Die Schwächen der vorliegenden Studie liegen vor allem in den nicht vermeidbaren Störfaktoren, insbesondere der unterschiedlichen Blutdrucksenkung und zusätzlicher Antihypertensiva. Es dürfte schwer sein, für die Zukunft doch noch Vorteile einzelner Substanzgruppen in Bezug auf harte Endpunkte zu erreichen. Trotzdem müssen bei der Medikamentenwahl natürlich auch Begleiteffekte wie das Auftreten von Diabetes und ein möglicher Nutzen für spezielle Behandlungsgruppen wie Patienten mit Herzinsuffizienz oder KHK eine Rolle spielen.

In einem gleichzeitig publizierten Research Letter wurden die vorliegenden Resultate nach einem neuen Matching-Verfahren zur Egalisierung der Blutdruckdifferenzen nach 6 Monaten Behandlung bestätigt: Neben der geringeren Diabetesrate waren nun auch die Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant seltener unter Valsartan, wenn Patienten mit gleichen Blutdruckwerten verglichen wurden. Eine gute Blutdruckkontrolle nach etwa 6 Monaten zu erlangen, war unabhängig vom verabreichten Medikament mit einer signifikanten Reduktion aller Endpunke ausser Myokardinfarkte verbunden. Ebenso zeigte sich, dass auch das Ausmass der initialen Blutdrucksenkung (nach 1 Monat) prognostische Bedeutung besitzt.

Besprechung von Dr. med. D. Wallmann, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern, Universitätsklinik Inselspital, Bern.