COX-2-Hemmer bei der Gonarthrose

Fragestellung 

Wirksamkeit von Rofecoxib, Celecoxib und Acetaminophen bei Patienten mit Kniearthrose.

Hintergrund

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden sehr häufig zur medikamentösen symptomatischen Behandlung bei Arthrosen eingesetzt. Dies obschon die gängigen Therapie-Richtlinien (z.B. der europäischen Rheumatologen (EULAR) und auch der amerikanischen Rheumatologen (ACR)) als erste Wahl hier Acetaminophen bzw. Paracetamol empfehlen, vor allem wegen unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen der (nicht-selektiven) NSAR. Unter selektiven COX-2-Hemmer besteht bekanntlich ein deutlich niedrigeres Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen. Zudem zeigten (v.a. ältere) Studien keine klar bessere Wirksamkeit der NSAR gegenüber einfachen Analgetika in der symptomatischen Arthrosebehandlung.

Methoden

Multizenterstudie (29 Zentren in Nordamerika) über sechs Wochen an Patienten mit symptomatischer Gonarthrose.

Studiendesign

Randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie über sechs Wochen mit folgenden vier Therapiearmen: Rofecoxib 25 mg einmal täglich; Rofecoxib 12.5 mg einmal täglich; Celecoxib 200 mg einmal täglich; Acetaminophen 1000 mg viermal täglich (natürlich erhielten auch die drei COX-2-Gruppen vier Tabletten täglich, drei davon als Placebo).

Einschlusskriterien

• Männer und Frauen über 40 Jahre; seit mindestens sechs Monaten symptomatische Gonarthrose. Bisherige Behandlung entweder bereits ein NSAR oder adäquat dosiert Acetaminophen
• NSAR-Behandelte: nach Absetzen Schmerzen beim Gehen mindestens VAS 4 und mindestens 1.5 höher als vorher und auch aus Sicht der Untersucher eine Verschlechterung (> 1 auf der Likert-Skala)
• Acetaminophen-Behandelte: bisher Schmerzlinderung bei adäquater Dosis; nach Absetzten Schmerzen beim Gehen VAS von mindestens 4; mässige bis starke Beschwerden aus Sicht der Untersucher (2-4 auf Likert-Skala)

Ausschlusskriterien

• Zusatzmedikamente
• Entzündlich-rheumatische Gelenkserkrankung («Arthritis»)
• Abnorme Laborwerte
• Bekannte Allergien gegen NSAR, Salicylate oder Sulfonamide
• Behandlung mit einem der Studienmedikamente nach Einschluss

Intervention

Absetzen der bisherigen NSAR (wash-out-Periode > 5 Halbwertszeiten oder bis signifikante Schmerzzunahme), während dieser Phase, wenn nötig, Acetaminophen als Schmerzreserve. Bei allen Patienten dann Absetzen von Acetaminophen 36 Std. vor Studienbeginn. Dann Randomisierung in die vier Gruppen (wobei natürlich alle Patienten doppelblind vier Tabletten pro Tag einnehmen mussten); während den sechs Studienwochen keine Schmerzreserve erlaubt.

Primäre Endpunkte

Klinische Wirksamkeit (Patientenbeurteilung mit WOMAC-Fragebogen und PGART bezüglich Schmerzen beim Gehen, Ruheschmerz, Nachtschmerz und Morgensteifigkeit) während der ersten sechs Tage täglich in Patiententagebuch; klinische Wirksamkeit (wie oben) und Verträglichkeit (Anamnese, Untersuchung, Labor) nach zwei, vier und sechs Wochen anlässlich Visite.

Beobachtungsdauer

Sechs Wochen.

Resultate

Basisdaten

Von 515 evaluierten Patienten konnten 382 eingeschlossen werden. Die demographischen und relevanten klinischen Daten waren in allen Subgruppen vergleichbar. Durchschnittsalter war gut 62 Jahre, zwei Drittel Frauen. Vor der Studie nahmen 77% bereits ein NSAR, 23% Acetaminophen. Von den eingeschlossenen Patienten beendeten 79% die Studie. Die Drop-out-Rate (v.a. wegen fehlender Wirksamkeit) betrug 31% in der Acetaminophen-Gruppe gegenüber 18% bzw. 19% bei den COX-2-Gruppen.

Gruppenvergleich der Endpunkte

In allen klinischen Endpunkten (Schmerz beim Geradeausgehen, Ruheschmerz, Nachtschmerz und Morgensteifigkeit) schnitt Rofecoxib 25 mg/T kurzzeitig (d.h. in den ersten sechs Tagen) signifikant am besten ab, gefolgt von Rofecoxib 12.5 mg/T, Celecoxib 200 mg/T und Acetaminophen. Längerfristig (nach sechs Wochen) blieb die Wirksamkeit von Rofecoxib 25 mg/T am höchsten, fast immer signifikant besser als Acetaminophen, aber nicht mehr überall signifikant besser als Rofecoxib 12.5 mg/T oder Celecoxib 200 mg/T. Auch in der Globalbeurteilung durch die Patienten schnitt Rofecoxib 25 mg/T fast immer signifikant besser ab als Acetaminophen, meist auch besser (aber häufig nicht mehr signifikant) als Rofecoxib 12.5 mg/T oder Celecoxib 200 mg/T. Unerwünschte Nebenwirkungen traten in allen vier Gruppen ohne signifikante Unterschiede auf. Gastrointestinale Ulcera oder Komplikation wurden keine beobachtet.

Diskussion durch die Autoren

In dieser ersten Studie, welche die Wirksamkeit der heute etablierten COX-2-Hemmer bei der Arthrose mit maximalen Dosen von Acetaminophen vergleicht, zeigt sich sowohl kurzfristig wie mittelfristig eine klar bessere Wirksamkeit von Rofecoxib 25 mg/T gegenüber Acetaminophen 4000 mg/T in allen klinischen Endpunkten und auch aus globaler Einschätzung der Patienten. Die Wirksamkeit von Rofecoxib 25 mg/T war auch stärker als Rofecoxib 12.5 mg/T und Celecoxib 200 mg/T. Problematisch (aus statistischer Sicht) ist allenfalls die Tatsache, dass mehrere Endpunkte gewählt wurden, wobei die Resultate für alle Endpunkte konsistent waren. Die schlechtere Wirksamkeit von Celecoxib gegenüber Rofecoxib ist möglicherweise auf die Dosierung zurückzuführen. Da die COX-2-Hemmer teurer sind als Acetaminophen und gewisse (nicht-selektive) NSAR, muss die Therapie individuell abgewogen werden.

Zusammenfassender Kommentar

Aus rheumatologischer Sicht bringt diese Studie eigentlich wenig Neues, sondern bestätigt im Wesentlichen die klinische Erfahrung. Sobald Arthroseschmerzen entzündlich bedingt sind (aktivierte Arthrose) – wofür Ruhe- oder Nachtschmerzen und der klinische Befund mit Überwärmung oder Erguss sprechen – ist ja anzunehmen, dass mit gleichzeitig entzündungshemmenden Medikamenten eine bessere Wirkung erreicht werden kann als mit einfachen Analgetika. Das schlechtere Abschneiden von Celecoxib gegenüber Rofecoxib dürfte – wie die Autoren selber feststellen – auf die Dosierung bzw. die (für eine Einmaldosis zu kurze) Halbwertszeit von Celecoxib zurückzuführen sein. Zuzustimmen ist den Autoren auch, dass die COX-2-Hemmer weiterhin v.a. bei Risikopatienten zum Einsatz gelangen sollen. Zu ergänzen bleibt, dass die medikamentöse perorale analgetische und antiinflammatorische Behandlung immer nur ein Element der Arthrosebehandlung bildet, und andere Modalitäten wie intraartikuläre Behandlungen, chondroprotektive Medikamente, passive und aktive physikalische Therapie und Hilfsmittel ebenfalls erwogen werden müssen.

Besprechung von Dr. med. Andreas Krebs, Oberarzt Rheumapoliklinik, Universitätsspital Zürich