Betablocker bei Herzinsuffizienz

Fragestellung 

Tritt zu Beginn der Betablocker Therapie eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz ein?

Hintergrund

Beta-Blocker – über längere Zeit eingenommen – verbessern die Überlebensrate bei Herzinsuffizienz Patienten. In der Anfangsphase der Betablocker Behandlung kann jedoch eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten bedingt durch die negativ inotrope Wirkung der Betablocker. Es wird deshalb empfohlen, mit niedriger Dosierung zu beginnen und die Dosis langsam, stufenweise zu erhöhen. Die vorliegende Studie untersucht, ob die befürchteten negativen Auswirkungen während dieser Einführungsphase der Betablocker Therapie tatsächlich auftreten, welche Patienten ein höheres Risiko für eine Verschlechterung aufweisen und für welche Zeitdauer das erhöhte Risiko gilt.

Methoden

Die Studie basiert auf einer Analyse der Daten aus der gross angelegten MERIT-HF Studie1, die 1999 im Lancet erschienen ist. In der MERIT-HF Studie wird die Wirksamkeit des selektiven Beta1-Blockers Metoprolol CR-XL (controlled-and-extended-release) auf die Mortalität bei Herzinsuffizienz Patienten untersucht.

Studiendesign

Randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Die Studie wurde durch AstraZeneca finanziert.

Einschlusskriterien

Als hauptsächliche Einschlusskriterien galten:

• Symptomatische Herzinsuffizienz seit mindestens 3 Monaten
• Linksventrikuläre Auswurffraktion � 0.40
• Herzfrequenz Ž 68 Schläge/Min.
• Alter: 40-80 Jahre

Ausschlusskriterien

Die Ausschlusskriterien sind in der MERIT-Originalstudie beschrieben1. Wichtige Ausschlusskriterien waren u.a.:

• Herzinfarkt oder instabile Angina pectoris in den letzten 28 Tagen
• Herzinsuffizienz infolge systematischer Erkrankungen oder Alkoholabusus
• AV-Block II- oder III-Grades
• Behandlung mit Betablocker in den letzten 6 Wochen
• Kontraindikationen für Betablocker

Intervention

Zwei Wochen dauernde Run-in Phase mit Placebo. Patienten, die während der Run-in Phase klinisch stabil blieben wurden in einem Randomisierungsprozess einem der folgenden Therapieschemata zugewiesen:

Start
1. NYHA-Klasse II: Metoprolol CR/XL 25 mg/Tag oder Placebo
2. NYHA-Klasse III oder IV: Metoprolol CR/XL 12.5 mg/Tag oder Placebo

Dosiserhöhung
Verdoppelung der Tagesdosis im Abstand von 2 Wochen bis zur Zieldosis von 200 mg/Tag.

Primäre Endpunkte

• Zeit bis zum Tod oder Spitalaufnahme während der Phase der kontinuierlichen Dosiserhöhung
• Abbruch der Behandlung
• Gründe für verspätete Dosiserhöhung:
   - Bradykardie
   - Tiefer Blutdruck
   - Verschlechterung der Herzinsuffizienz
   - Andere Gründe
• Atemnot und Müdigkeit
• Dosiserhöhung der Diuretika
• Dosisanpassung der ACE-Hemmer

Sekundäre Endpunkte

Subgruppenanalysen für NYHA-Klassen und Herzschlagfrequenz.

Beobachtungsdauer

90 Tage bis 18 Monate, im Mittel 12 Monate.

Resultate

Basisdaten

Die untersuchten Gruppen wiesen bezüglich der klinisch relevanten Ausgangswerte keine signifikanten Unterschiede auf. 41% der Patienten waren als NYHA-II klassifiziert und 55% als NYHA-III.

Patienten

3991 Patienten aus 313 Zentren und 14 Ländern wurden für die Studie randomisiert. 1990 in der Metoprolol-Gruppe und 2001 in der Placebo-Gruppe.

Gruppenvergleich der Endpunkte

• Zeit bis zum Tod oder Spitalaufnahme während der Phase der kontinuierlichen Dosiserhöhung: Keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo- und Metoprolol-Gruppen
• Abbruch der Behandlung
   - Nach 90 Tagen insgesamt keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Metoprolol-Gruppen
   - Nach 18 Monaten war eine signifikant niedrigere Abbruchsrate (Relatives Risiko) für Metoprolol CR/XL in der Subgruppe mit NYHA III/IV, Auswurfsfraktion < 0.25 und Herzschlagfrequenz > 76 bmp zu beobachten
• Gründe für verspätete Dosiserhöhung: Eine niedrige Herzschlagfrequenz war der häufigste Grund für eine verspätete Dosiserhöhung
• Atemnot und Müdigkeit: Subgruppe mit NYHA III/IV und Auswurfsfraktion < 0.25: Signifikante Verbesserung der Atemnot und Müdigkeit in der Metoprolol-Gruppe
• Dosiserhöhung der Diuretika: Keine Unterschiede ausser für die Subgruppe mit NYHA III/IV und Auswurfsfraktion < 0.25, wo die Durchschnittsdosis der Diuretika bei den Metoprolol CR/XL behandelten Patienten signifikant höher war
• Dosisanpassung der ACE-Hemmer: Keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Metoprolol-Gruppen

Diskussion durch die Autoren

Die Studie zeigt, dass während der Phase der Dosiserhöhung nur wenig Symptomverschlechterungen oder Nebenwirkungen auftreten. Verzögerungen in der Dosiserhöhung waren kaum zu beobachten und Dosisanpassungen bei den begleitenden Medikamenten waren selten notwendig. Die Autoren folgern daraus, dass Betablocker ohne grosse Risiken bei Patienten mit milder bis moderater Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die Einführung der Betablocker über eine langsame Einschleichungsphase begünstigt deren Verträglichkeit. Allerdings müssten die Patienten wären der Phase der Dosiserhöhung sorgfältig überwacht werden.

Zusammenfassender Kommentar

Die Studie leistet einen wichtigen Beitrag zur Problematik der Betablocker Therapie bei Herzinsuffizienz und postuliert, dass bei langsamer Erhöhung der Dosis und sorgfältiger Überwachung die meisten Patienten den Betablocker auch in der Anfangsphase gut vertragen und von der längerfristigen Wirkung profitieren können.

Bemerkungen zu Studien-Design und Beschreibung

• Die meisten Daten in dieser Studie werden prozentual (z.t. nur Grafiken) oder in relativen Risiken angegeben. Wichtige Daten wie die Anzahl der Patienten in den untersuchten Gruppen oder die Verteilung der Ausgangswerte müssen in der Originalstudie nachgelesen werden.
• In den Angaben betreffend der Follow-up Zeit herrscht Verwirrung: Als mittlere Follow-up Zeit wird 1 Jahr angegeben. Trotzdem werden Daten erwähnt, die nach 18 Monaten gemessen wurden ohne Angabe wie viele Patienten nach 18 Monaten in die Analyse eingeschlossen sind. Auch der Switch von «Studien Ende» nach 90 Tagen zu «Studien Ende» nach 18 Monaten für diesen Endpunkt scheint ein post-hoc Entscheid zu sein und wird mit einem undefinierten Crossover begründet, der sonst nirgendwo im Studiendesign erwähnt wird.

Besprechung von Dr. phil. nat. K. Matter-Walstra, Mediscope Knowledge Center