Benefit einer Reduktion des LDL-Cholesterins bei Patienten mit stabiler KHK

Fragestellung 

Fragestellung Welches ist der Benefit einer Reduktion des LDLCholesterins unterhalb 2.6 mmol/L bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK).

Hintergrund

Viele Studien haben den Zusammenhang zwischen einer Lipidsenkung und der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen dokumentiert. Unklarheit herrscht jedoch darüber, welches die optimalen Therapieziele sind. Der neue LDL-Cholesterin Zielwert für Hochrisikopatienten beträgt 1.8 mmol/L gemäss AHA/ACC-Guidelines. Es ist jedoch unklar, ob Patienten mit stabiler KHK ebenso von einer solchen Reduktion profitieren würden wie dies bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder bei Diabetikern der Fall ist.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, multizenterische Studie mit zwei parallelen Gruppen.

Setting

10’001 Patienten in 14 Ländern aus vier Kontinenten wurden in der Studie randomisiert.

Einschlusskriterien

Patienten im Alter von 35-75 Jahren mit klinisch evidenter KHK, identifiziert durch einen der folgenden Faktoren: durchgemachte oder aktuelle Angina pectoris mit objektiver atherosklerotischer KHK, stattgehabter Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisation.

Ausschlusskriterien

Hypersensitivität gegenüber Statinen, aktive Lebererkrankungen oder -dysfunktionen, welche mit einer > 1.5fachen Erhöhung der Alanin- oder Aspartat- Aminotransferase einhergehen, Frauen die schwanger sind oder stillen, Patienten mit nephrotischem Syndrom. Patienten mit jeweils unkontrolliertem Diabetes mellitus, Hypoparathyreoidismus oder arterieller Hypertension.

Intervention

Nach einer 1 bis 8-wöchigen Auswaschperiode erhielten Patienten mit einem LDL-Cholesterin zwischen 3.4 und 6.5 mmol/L während einer 8-wöchige Einschleichphase 10 mg Atorvastatin pro Tag. Danach wurden die Patienten mit einem LDL-Cholesterin < 3.4 mmol/L randomisiert und entweder der Gruppe mit 10 mg oder 80 mg Atorvastatin zugewiesen.

Primäre Endpunkte

«Major cardiovascular event», definiert als Tod infolge KHK, nicht-fataler und nicht-interventionsbedingter Herzinfarkt, Reanimation nach Herzstillstand oder fataler / nicht-fataler Hirnschlag.

Sekundäre Endpunkte

«Major coronary event» (Tod infolge KHK, nicht-fataler Herzinfarkt oder Reanimation nach Herzstillstand), irgend ein koronares Ereignis («major coronary event», Revaskularisation, «non procedure related» Myokardinfarkt oder dokumentierte Angina pectoris), zerebrovaskuläres Ereignis (fataler/nichtfataler Hirnschlag oder transitorische ischämische Attacke), periphere vaskuläre Veschlusskrankheit, Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz und allgemeine Mortalität.

Beobachtungsdauer

4.9 Jahre (Median).

Resultate

Das mittlere LDL-Cholesterin beim Zeitpunkt des Screenings 3.9 mmol/L sank bis zum Studienende auf 2.6 mmol/L in der Gruppe mit 10 mg und auf 2.0 mmol/L in derjenigen mit 80 mg Atorvastatin (Unterschied zwischen den beiden Gruppen signifikant: p < 0.001).

Gruppenvergleich der Endpunkte

548 Patienten (10.9%) der Gruppe mit 10 mg und 434 Patienten (8.7%) der Gruppe mit 80 mg Atorvastatin erreichten den primären Endpunkt, dies entspricht einer Risikoreduktion von absolut 2.2% und relativ 22%. Bezüglich des sekundären Endpunktes profitierte die Gruppe mit 80 mg von einer relativen Risikoreduktion wie folgt: «major coronary event» (hazard ratio 0.80, p = 0.002), zerebrovaskuläre Ereignisse (0.77, p = 0.007), Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz (0.74, p = 0.01). Zwischen den Gruppen bestand kein Unterschied hinsichtlich des Risikos peripherer vaskulärer Veschlusskrankheiten (p = 0.76), Tod insgesamt (p = 0.08) respektive nicht-kardiovaskulär (p = 0.06).

In der Gruppe mit 80 mg Atorvastatin wurden häufiger Nebenwirkungen dokumentiert (8.1 vs. 5.8%, p < 0.001): Erhöhung der Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen (60 vs. 9 Patienten, p < 0.001) mit daraus resultierendem Studienabbruch (7.2% vs. 5.3%, p < 0.001). Die Häufigkeit von Rhabdomyolyse war nicht unterschiedlich (2 vs. 3 Fälle).

Diskussion durch die Autoren

Patienten mit stabiler KHK profitieren von einer intensiven Therapie mit Atorvastatin 80 mg. Dieser Effekt konnte mit einer relativen Risikoreduktion von 22% des primären Endpunktes dokumentiert werden, was den quantitativen Zusammenhang bestätigt zwischen reduziertem LDL-Cholesterin und reduziertem Risiko von KHK-assoziierten Ereignissen selbst noch bei LDL-Cholesterin Werten unterhalb von 2.6 mmol/L. Ebenso zeigte die Evaluation der individuellen Komponenten des primären und sekundären Endpunktes, dass eine Therapie mit 80 mg Atorvastatin einen signifikanten Vorteil bezüglich der meisten Messwerten von KHK-bedingter Morbidität und Mortalität brachte.

Die Studie hatte jedoch nicht genügend Aussagekraft um einen kardiovaskulären, nicht-kardiovaskulären oder insgesamten Mortalitätsvorteil nachzuweisen. Die Erklärung dafür ist die geringe Anzahl von koronaren Todesursachen in beiden Gruppen verglichen mit früheren sekundär präventiven Statinstudien, deshalb war eine 20% Risikoreduktion eines KHK-bedingten Todes nicht gross genug um einen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich des Todesrisikos insgesamt zu bewirken.

Hinsichtlich der Sicherheit und des Nebenwirkungsprofils unterscheidet sich diese Studie nicht gegenüber anderen grossangelegten Studien mit Atorvastatin. Dabei ist es unwahrscheinlich, dass der Ausschluss von 131 Patienten mit abnormalen Leberfunktiontests während der Einschleichphase wesentlich zur geringen Inzidenz von persitierend erhöhten Aminotransferasen beigetragen hat.

Zusammenfassender Kommentar

Es liegen nun mehrere Studien vor, die den Vorteil einer aggressiven Lipidsenkung propagieren. Die Heart Protection Study (HPS) konnte dies bei Diabetikern zeigen, bei denen eine signifikante Reduktion von erstmaligen koronaren Ereignissen, Hirnschlag und Revaskularisation gefunden wurde. Das selbe wurde bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in der Studie «Pravastatin or Atorvastatin and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT-TIMI 22)» gezeigt, die eine intensive Lipidsenkung mit 80mg Atorvastatin gegenüber 40 mg Pravastatin verglich und bereits nach 30 Tagen eine um 17% relativ reduzierte Mortalität und koronare Ereignisrate fand.

In der vorliegenden Studie wird nun bei Patienten mit stabiler KHK untersucht, welchen Vorteil eine intensive Lipidsenkung mit 80mg gegenüber 10 mg Atorvastatin bringt. Obwohl dabei ca. 10’000 Patienten während 5 Jahren untersucht wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen bezüglich Mortalität. Durch die Kombination beim primären Endpunkt konnte eine relative Risikoreduktion von 22% nachgewiesen werden. Um ein kardiovaskuläres Ereignis verhindern zu können, müssten 30 Patienten während 5 Jahren behandelt werden. Die geringe Zahl von kardiovaskulären Todesfällen gegenüber anderen Studien zeigt dabei, dass es sich um eine niedrig Risikopopulation handelt mit geringer kardiovaskulärer Ereignisrate. Bei dem gegenwärtigen Credo von «the lower the better» sollte die physiologische Funktion von Cholesterin in den Zellmembranen nicht vergessen werden, insbesondere im Gehirn. In einer grossen Metaanalyse fanden Golomb, BA et al. eine signifikante Assoziation zwischen tiefem oder gesenktem Cholesterin und gewalttäigem Verhalten. Evidenz für einen kausalen Zusammenhang fand man bei Primatenstudien, wo eine cholesterinarme Diät zu einer reduzierten Serotoninaktivität im Hirn führte und von aggressivem Verhalten begleitet war. Zusammenfassend muss aber erwähnt werden, dass Statine noch zu wenig häufig verschrieben werden und die TNT-Studie ein weiteres Indiz dafür ist, dass trotz geringem zusätzlich Benefit auch eine hochdosierte Therapie sicher ist.

Besprechung von Dr. med. Andreas Indermühle, Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Departement Herz und Gefässe, Universitätsklinik Inselspital, Bern.