Adjuvante Chemotherapie beim nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom

Fragestellung?

Verlängert sich das Gesamtüberleben durch eine adjuvante Chemotherapie mit Vinorelbine und Cisplatin bei einem komplett resezierten nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom im Stadium IB und II ?

Hintergrund

Für frühe nicht-kleinzellige Bronchuskarzinome liegt das 5- Jahresüberleben zwischen 30 und 60%. Bisherige Studien mit adjuvanter Chemotherapie erbrachten einen Überlebensgewinn von 4-5% nach 5 Jahren. Beim fortgeschrittenen Bronchuskarzinom ergab die Kombination mit einem neueren Zytostatikum und Cisplatin ein signifikant verbessertes Ansprechen und Überleben.

Methoden

Studiendesign

Prospektiv, randomisierte Phase-III-Studie

Setting

Multizenterstudie (USA und Kanada)
Patientenrekrutierung von Juli 1994 bis April 2001

Einschlusskriterien

• Komplett reseziertes T2N0, T1N1 oder T2N1 nicht-kleinzelliges Bronchuskarzinom
• Alter über 18 Jahre
• ECOG Performance Status 0 oder 1
• Resektion oder Biopsie aller mediastinalen Lymphknoten, die 1.5 cm oder grösser waren
  

Ausschlusskriterien

• Diffus lobäres oder multifokales bronchoalveoläres Karzinom
• Innerhalb der letzten 5 Jahre behandelte Malignome
• Signifikante kardiale Dysfunktion, aktiver Infekt, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Intervention

Randomisation: 4-Zyklen-Chemotherapie versus Beobachtung. 1 Zyklus dauerte 28 Tage, Tag 1 und 8 Cisplatin 50 mg/m2 und wöchentlich Vinorelbine 25 mg/m2 für insgesamt 16 Wochen. Im ursprünglichen Protokoll wurden 30 mg/m2 Vinorelbine verlangt. Wegen hämatologischer Toxizität aber ab August 1995 (nach 18 Patienten) auf 25 mg/m2 reduziert.

Primäre Endpunkte

Gesamtüberleben

Sekundäre Endpunkte

Rezidivfreies Überleben, Sicherheit, Toxizität, Lebensqualität

Beobachtungsdauer

Mediane Beobachtungsdauer 5.1 Jahre in der Chemotherapiegruppe, 5.3 Jahre im Beobachtungsarm

Resultate

Basisdaten

532 Patienten wurden registriert, davon wurden 482 randomisiert, 240 in den Beobachtungsarm, 242 in den Chemotherapiearm. 50 Patienten wurden nicht randomisiert, unter anderem weil 36 Patienten die Teilnahme an der Studie ablehnten. 22 im Beobachtungsarm und 19 im Chemotherapiearm erfüllten die Ein- und Ausschlusskriterien nicht.
Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht in Alter, Geschlecht, Performance Status, Histologie, ras-Mutationsstatus und -Stadium voneinander. 58% erhielten 3 oder mehr Zyklen mit Cisplatin/Vinorelbine.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Gesamtüberleben: 111 Patienten im Beobachtungsarm und 86 Patienten im Chemotherapiearm sind verstorben. 82% durch Rezidiv des Bronchuskarzinoms (92 Patienten im Beobachtungsarm, 77 im Chemotherapiearm), 5% an Zweittumor (5 versus 4) und 12% an anderen Gründen (11 versus 13).
Man fand eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens durch Chemotherapie von 94 Monaten gegenüber 73 Monaten im Beobachtungsarm (Hazard Ratio 0.69) auf. Der absolute Überlebensvorteil betrug 15% nach 5 Jahren (69% im Chemotherapiearm, 54% im Beobachtungsarm, P=0.03).

Rezidivfreies Überleben: 87 Patienten (36%) hatten ein Rezidiv im Chemotherapiearm und 119 (49,6%) im Beobachtungsarm (P=0.003). Die Chemotherapie mit Vinorelbine und Cisplatin verlängerte signifikant das rezidivfreie Überleben (Hazard Ratio für Rezidiv 0.60, P<0.001). Das 5-Jahres rezidivfreie Überleben betrug 61% im Chemotherapiearm und 49% im Beobachtungsarm (P=0.08).

Sicherheit: Die häufigsten Grad 3 und 4 Toxizitäten waren Neutropenie (73%), Anorexie (10%), Übelkeit (10%), Erbrechen (7%), Anämie (7%), Neurotoxizität (5%) und Gehörverminderung (2%). 2 Patienten (0.8%) starben therapiebedingt (Sepsis, interstitielle Lungenerkrankung).

Diskussion durch die Autoren

Diese Studie zeigt einen klaren Vorteil der adjuvanten Chemotherapie mit Vinorelbine und Cisplatin bei komplett reseziertem nicht-kleinzelligen Bronchusakrzinom im frühen Stadium. Das Gesamtüberleben stieg absolut gegenüber alleiniger Beobachtung um 15% an nach 5 Jahren.
Wenn man diese nordamerikanische Studie vergleicht mit bisher publizierten Studien zur selben Fragestellung, fällt auf, dass ein solches Resultat kaum erreicht wurde.
In der Metaanalyse des «British Medical Research Council» und in der IALT-Studie (Internat. Adjuvant Lung Trial) kam es durch adjuvante Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Bronchuskarzinom zu einem Überlebensvorteil von 5% resp 4.1%.

Mit Ausnahme von IALT und Big Lung Trial, in welchen 27% resp. 22% der Patienten mit Vinorelbine plus Cisplatin behandelt wurden, wurden in diesen Studien nur ältere Zytostatikakombinationen verwendet, die auch in fortgeschritteneren Stadien weniger wirksam waren als Cisplatin/Vinorelbine.

In der CALGB-Protokoll-9633-Studie wurde Paclitaxel und Carboplatin adjuvant bei komplett reseziertem nicht-kleinzelligen Bronchuskarziom Stadium IB eingesetzt und verglichen mit Beobachtung. Durch die Chemotherapie kam es zu einem Anstieg des Überlebens von 12% nach 4 Jahren. Diese Daten sind mit der aktuellen Studie vergleichbar.

In der IALT-Studie wurden 31% zusätzlich radiotherapiert. Die Radiotherapie hatte möglicherweise einen deletären Effekt, wie dies eine Metaanalyse der postoperativen Radiotherapie gezeigt hat. Die Medical Research Council Metaanalyse zeigte zudem keinen Nutzen der adjuvanten Radiotherapie mit oder ohne Chemotherapie.

In der hier besprochenen Studie und in der CALGB Studie wurden nur frühe Stadien (bis II) eingeschlossen, im Gegensatz zu früheren Studien. Patienten mit Stadium IIIA haben eine grössere Wahrscheinlichkeit einer extrathorakalen Erkrankung, häufig einen schlechteren Performance Status, brauchen eine Pneumonektomie und tolerieren somit die Chemotherapie weniger gut.

Alle oben aufgeführten Faktoren mögen dazu beigetragen haben, dass frühere Studien keinen eindeutigen Überlebensvorteil zeigten.

Die Nebenwirkungen von Vinorelbine und Cisplatin waren akzeptabel nach Reduktion des Vinorelbines auf 25 mg/m2. Die Analyse der Lebensqualität (bereits früher publiziert) zeigte, dass die Nebenwirkungen in vertretbarem Rahmen blieben und sich innerhalb von 3 Monaten nach Therapieabschluss zurückgebildet hatten.

Aufgrund dieser Daten kann eine solche Chemotherapie bei Patienten mit gutem Performance-Status nach komplett reseziertem nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom mit Stadium IB oder II als Standard gelten.

Besprechung von Dr. med. Christina Züger, Assistenzärztin Onkologie,
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich