TNF-Blocker für Spondarthropathien

Die Spondarthropathien können in verschiedene Subtypen eingeteilt werden: die Spondylitis ankylosans (M. Bechterew), die reaktive Arthritis, die Psoriasisarthropathie, Arthritiden die mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert sind (M. Crohn, Colitis ulcerosa), das SAPHO-Syndrom sowie die undifferenzierten Spondarthropathien. Die Prävalenz von Spondarthropathien wird auf ca. 0.6-1.9% geschätzt, es handelt sich somit um häufige Krankheitsbilder.

Bis jetzt wurden Patienten mit Spondarthropathien primär mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt. Bei einem entzündlichen Befall der peripheren Gelenke werden auch Basistherapeutika wie Salazopyrin eingesetzt oder insbesondere bei Psoriasisarthropathie Methotrexat und Leflunomid. Ein auch auf den entzündlichen Befall des Achsenskeletts wirksames Basistherapeutikum stand jedoch bisher nicht zur Verfügung.

Bei der rheumatoiden Arthritis haben sich die TNF-Hemmer etabliert zur Behandlung von auf konventionelle Basistherapeutika ungenügend ansprechenden Patienten. TNF-Hemmer sind jedoch nicht nur bei der rheumatoiden Arthritis hochwirksam, sondern weisen vergleichbare therapeutische Effekte auch bei den Spondarthropathien auf.

Von den verschiedenen Typen von Spondarthropathien sind TNF-Hemmer am besten bei der Spondylitis ankylosans untersucht, wobei zwei randomisierte, doppelblinde Studien mit Infliximab und drei doppelblinde Studien mit Etanercept jeweils eine signifikant bessere Wirkung gegenüber Placebo gezeigt haben. Bei der Psoriasisarthropathie wurde Etanercept in randomisiert kontrollierten Studien erfolgreich eingesetzt, mit Infliximab wurden bisher open-label Studien durchgeführt, eine placebo-kontrollierte Studie wird zur Zeit ausgewertet, ist aber noch nicht publiziert. Bei der reaktiven Arthritis ist die Datenlage noch ungenügend, es existieren nur einzelne Fallberichte zur Anwendung von TNF-Hemmern. Bei Patienten mit undifferenzierter Spondarthropathie wurden 2 Pilotstudien mit Infliximab durchgeführt, wobei sich eine Besserung sowohl der peripheren Arthritiden wie auch der Spondylitis dokumentieren liess. Etwas unterschiedlich sind die Resultate bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Während Infliximab bei M. Crohn hochwirksam ist, sowohl auf die Darmentzündung, wie auch die assoziierte Spondarthropathie, scheint Etanercept nur letzteres zu beeinflussen. Bei Colitis ulcerosa ist die Wirkung von Infliximab weniger überzeugend, doch sind hier weitere Studien nötig. Auch beim SAPHO-Syndrom sind weitere Studien notwendig, bisher sind nur einzelne Fallbeschreibungen über den erfolgreichen Einsatz von Infliximab und Etanercept vorliegend.

Zusammenfassend ist die Evidenz für die Wirksamkeit von TNF-Hemmern bei der Spondylitis ankylosans und einigen anderen Formen von Spondarthropathien sehr gut.

Die Nebenwirkungen von TNF-Hemmern sind bei Patienten mit Spondarthropathien prinzipiell gleich wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Im Vordergrund steht eine erhöhte Anfälligkeit für bestimmte Infektionen, insbesondere eine Tuberkulosereaktivierung. Nachdem offizielle Richtlinien zur Tbc-Prävention bei TNF-Hemmer-Therapie aufgestellt worden sind, hat die Inzidenz von Tbc-Reaktivierungen unter TNF-Hemmer stark abgenommen. Dabei wird bei Patienten mit postspezifischen Residuen im Thoraxröntgenbild und/oder positivem Mantoux-Test eine Isoniazid Prophylaxe über 9 Monate empfohlen. Wichtig ist in jedem Fall eine genaue Infektanamnese vor Therapiebeginn. Bezüglich Neoplasierisiko wurde eine erhöhte Lymphominzidenz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und TNF-Hemmer diskutiert. Da die Lymphomrate jedoch bei rheumatoider Arthritis sowie bei Immunsuppression generell erhöht ist, ist noch unklar, inwiefern die TNF-Hemmer allenfalls die Lymphomrate zusätzlich erhöhen. Aufgrund der aktuell verfügbaren Daten scheint eine Assoziation mit Lymphomentstehung wenn überhaupt vorhanden eher gering zu sein. Selten sind auch neurologische Nebenwirkungen beschrieben worden, wobei sich eine Demyelinisierung nachweisen liess, ähnlich einer multiplen Sklerose. Die Veränderungen bildeten sich jeweils nach Absetzen der Therapie zurück. Es wird deshalb empfohlen, TNF-Hemmer nicht bei Patienten mit multipler Sklerose einzusetzen.

Aufgrund der hohen Therapiekosten und der Häufigkeit der Spondarthropathien kommt der Selektion der Patienten für eine TNF-Hemmer-Therapie grösste Bedeutung zu. In einer internationalen Konsensuskonferenz in Berlin 2003, der «Assessments in Ankylosing Spondylitis Study Group (ASAS)», wurden Empfehlungen zur TNF-Hemmer-Therapie bei Spondylitis ankylosans ausgearbeitet und publiziert (Siehe Tabelle 1).

Es wird dabei eine aktive Erkrankung mit Therapieresistenz auf mindestens 2 NSAR und im Falle von peripherem Gelenksbefall auf Sulfasalazin und intraartikuläre Steroidinjektionen gefordert. Das Therapieansprechen soll mit dem Aktivitätsscore BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) gemessen werden. Zu bemerken ist, dass sowohl für die Indikationsstellung wie auch für die Beurteilung des Ansprechens eine «expert opinion» bezüglich der klinischen Krankheitsaktivität vorausgesetzt wird. Deshalb empfiehlt sich in jedem Fall der Beizug eines Rheumatologen falls eine TNF-Hemmer-Therapie bei einem Patienten mit Spondarthropathie erwogen wird.

Zur Zeit werden Anstrengungen unternommen um die radiologische Progression der Spondylitis ankylosans und anderer Spondarthropathien zu quantifizieren. Dies ist von grosser Bedeutung, da nun mit den TNF-Hemmern erstmals Medikamente zur Verfügung stehen, welche die irreversiblen Veränderungen an Wirbelsäule und peripheren Gelenken möglicherweise verhindern können (siehe Studienbesprechung Mease et al. in dieser Ausgabe). Das Ziel wird in Zukunft sein, Patienten mit rasch progredientem radiologischem Verlauf zu identifizieren und entsprechend früh eine TNF-Hemmer-Therapie zu beginnen, um strukturelle Schäden zu vermeiden.

Dr. med. Diego Kyburz, Oberarzt, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich.