Rheumatoide Arthritis: Was folgt nach den TNF-Blockern?

Durchbruch der TNF-Blocker

Die TNF-Hemmer stellen einen grossen Durchbruch in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis dar. Auch bei Patienten, die ungenügend auf herkömmliche Basismedikamente wie z.B. Methotrexat angesprochen haben, können sie die artikuläre Entzündungsaktivität ausgezeichnet supprimieren und dies oft innerhalb kurzer Zeit. Daneben vermögen sie auch sehr rasch die systemische Entzündungsaktivität und die dadurch bedingten Allgemeinsymptome zu unterdrücken. Ihr antierosiver Effekt ist hervorragend, und bei vielen Patienten wird der destruktive Prozess nicht nur gebremst, sondern sogar ganz gestoppt. Demgegenüber steht eine im Allgemeinen gute Verträglichkeit.

Unzulänglichkeiten der TNF-Blocker

Leider spricht etwa ein Drittel der mit TNF-Blockern behandelten Patienten unzureichend darauf an. Auch nach optimalem Anpassen der Begleittherapie mit herkömmlichen Basismedikamenten bleibt die Suppression der Krankheitsaktivität manchmal ungenügend. Zudem dürfen TNF-Blocker bei Patienten mit starker Infektgefährdung nur mit Zurückhaltung eingesetzt werden, da sie das Risiko für Infekte mit insbesondere auch opportunistischen Erregern leicht erhöhen. Nicht zuletzt muss auch auf die hohen Kosten dieser biotechnologisch hergestellten Substanzen verwiesen werden.

Folgetherapien kurz vor Einführung

Aufgrund obgenannter Unzulänglichkeiten wird die Entwicklung anderer biologischer Therapiestrategien rasch vorangetrieben, und es stehen bereits drei Folgesubstanzen kurz vor ihrer klinischen Einführung:

Rituximab: Anti-CD20-Antikörper

Rituximab (Mabthera®) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, welcher sich gegen B-Zellen mit dem CD20-Oberflächenmarker richtet. In der Onkologie wird Rituximab bereits seit längerem mit grossem Erfolg in der Therapie von B-Zell-Lymphomen eingesetzt. Bei der rheumatoiden Arthritis führt Rituximab zu einer vorübergehenden B-Zell-Depletion und zu einem Abfall der Titer von Rheumafaktor und Anti-CCP-Antikörpern. Das klinische Ansprechen tritt nur sehr langsam ein mit einem Maximum nach etwa vier bis fünf Monaten; hingegen hält die Wirkung von zwei in kurzem Abstand gegebenen Infusionen oft über mehr als ein Jahr an. Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass Rituximab auch bei Patienten mit fehlendem Ansprechen auf TNF-Blocker ausgezeichnet wirken kann.

Abatacept: CTLA4-Immunglobulin-Fusionsprotein

Abatacept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, welches aus CTLA4 (CD152) und einem Immunglobulinstamm zusammengesetzt ist. Es blockiert spezifisch einen Schritt der T-Zellaktivierung. Gegenüber früher versuchten Strategien gegen T-Zellen verspricht dieses Behandlungsprinzip mehr, weil nur eine unspezifische Inaktivierung stimulierter T-Zellen und nicht eine mit Nebenwirkungen verbundene Zytolyse bewirkt wird. Die bisherigen Erfahrungen sind ermutigend, insbesondere scheint die Verträglichkeit wie erwartet ausgezeichnet zu sein.

MRA: Anti-Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper

MRA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen lösliche und zellständige Interleukin-6-Rezeptoren. MRA antagonisiert dadurch Interleukin-6, welches eines der wichtigsten Zytokine im artikulären und systemischen Entzündungsprozess darstellt. Die bisherigen Erfahrungen zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat. Die Verträglichkeit von MRA ist recht gut. MRA ist deswegen auch bereits bei vielen anderen entzündlichen Autoimmunerkrankungen in Erprobung.

Folgetherapien in Entwicklung

Zahlreiche weitere Therapien befinden sich aktuell in Entwicklung. Unter anderem werden monoklonale Antikörper gegen die Interleukine 1, 15, 18 und 23 erprobt. Monoklonale Antikörper gegen Blys (Lymphostat-B) stellen ähnlich wie Rituximab eine gegen B-Zellen gerichtete Strategie dar. Weitere Verfahren sind die Hemmung der P38-MAP-Kinase, des RANK-Liganden, verschiedener Chemokine und Adhäsionsmoleküle. Grosse Hoffnungen werden in niedermolekulare Substanzen gesetzt, da diese gegenüber den biotechnologisch hergestellten viel kostengünstiger wären und damit auch für den Einsatz in Entwicklungsländern in Frage kämen.

Prophylaxe von Begleitkrankheiten

Traditionellerweise wird mit den Therapien der rheumatoiden Arthritis vor allem angestrebt, den artikulären Entzündungsprozess und die damit verbundene Gelenkschädigung zu hemmen. Mit der Arteriosklerose und Osteoporose als wichtigste Begleiterkrankungen wird dagegen leider oft nur stiefmütterlich umgegangen.

Arteriosklerose

Wohl zufolge der systemischen Entzündungsaktivität haben Patienten mit rheumatoider Arthritis gegenüber der Normalbevölkerung ein drei- bis viermal höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Diese stellen die wichtigste Ursache für die verkürzte Lebenserwartung von Patienten mit rheumatoider Arthritis dar. Falls traditionelle modifizierbare Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie, Glukose- oder Lipidstoffwechselstörungen vorliegen, sind diese deswegen aggressiv anzugehen.

Osteoporose

Allein die systemische Entzündungsaktivität führt bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu einer Demineralisierung des Knochens. Für die Häufung der Osteoporose und ihrer Komplikationen sind also nicht nur die oft unumgängliche Glukokortikoidtherapie und die krankheitsbedingte Immobilisation verantwortlich. Es ist deswegen wichtig, bei allen Patienten das Risiko rechtzeitig mittels Osteodensitometrie zu erfassen und allfällige prophylaktische Massnahmen mit z.B. Bisphosphonaten zu treffen.

Neue Therapien an der Rheumaklinik USZ

Sprechstunde für rheumatoide Arthritis

Die Evaluation und Durchführung neuer Therapien erfolgt in der Sprechstunde für rheumatoide Arthritis (Anmeldung Oberarztsprechstunde: 01/255 26 87). Hier haben wir anfangs 1999 als erste Schweizer Universitätsklinik die Anti-TNF-Therapie mit Etanercept eingeführt. Unsere Erfahrungen mit inzwischen mehreren hundert Patienten sind auch im Langzeitverlauf ausgezeichnet. Seit letztem Jahr wird neu Rituximab verwendet, mit welchem bei den ersten Patienten bereits beachtliche Resultate erzielt werden konnten.

Bei Bedarf erfolgt in der Sprechstunde auch ein physio- und ergotherapeutisches Assessment; dieses interdisziplinäre Vorgehen erlaubt ein bestmögliches Ausschöpfen des Rehabilitationspotentials.

Forschung

Seit 1998 waren wir mit klinischen Studien der Phase II und III an der Entwicklung des rein humanen Anti-TNF-Antikörpers Adalimumab beteiligt. Am Zentrum für Experimentelle Rheumatologie unter Leitung von Prof. Steffen Gay werden die molekularen Wirkungsmechanismen neuer Therapien untersucht. Zusammen mit dem Herz-Kreislauf-Zentrum der Kardiologie erarbeiten wir Strategien zur Prophylaxe der Arteriosklerose. Einen kürzlichen Höhepunkt dieser Aktivitäten stellte der Nachweis dar, dass mittels Statinen die Funktionsstörung des Gefässendothels auch bei Patienten verbessert werden kann, welche normale Cholesterinwerte aufweisen.

Obwohl inzwischen zahlreiche hochwirksame Basistherapien zur Verfügung stehen, vermögen wir weiterhin kaum vorauszusagen, welche Patienten auf einzelne Substanzen ansprechen und welche nicht davon profitieren werden. Eines unserer Hauptziele ist es, durch Analyse von Biomarkern im Synovialgewebe voraussagen zu können, auf welche Substanzen ein individueller Patient am besten anspricht. Wir hoffen damit unserem Fernziel näher zu rücken, einmal bei allen Arthritis-Patienten innert kurzer Zeit eine Remission erreichen zu können.

Dr. med. Adrian Forster, Oberarzt, Leiter Sprechstunde für rheumatoide Arthritis, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich.