Was haben wir in Diagnostik und Therapie in der Zukunft zu erwarten?

Durch die wachsende Anwendung neuester molekularbiologischer Methoden wurden in den letzten Jahren wichtige Impulse für die Aufklärung der molekularen und zellulären Mechanismen der Krankheitsentwicklung gesetzt, insbesondere bei der rheumatoiden Arthritis.

Zell- und Gewebeuntersuchungen in Zellkulturen und in Tiermodellen haben mit diesen Methoden eine grosse Zahl von neuen Transkriptionsfaktoren und Signalmolekülen und ihre Interaktionen entschlüsselt und in das Zentrum des wissenschaftlichen Interesses gerückt. So wird in verschiedenen Laboratorien an Biochips gearbeitet, die den Nachweis krankheitsspezifischer Genexpression nachweisen sollen.

Ganz ähnlich zu den DANN-Chips, die verschiedene Varianten der HIV (AIDS) Gene und damit Resistenzen voraussehen sollen, wird es hoffentlich bald möglich sein, die Responder von den potentiellen Non-Respondern zu unterscheiden. Was bereits möglich ist, ist die Profilierung der fast gesamten Genexpression in bestimmten Zellen (synoviale Fibroblasten, zirkulierende periphere mononukleäre Zellen), die man vor, während und nach einer bestimmten Therapie vergleichen kann. So kann man mit der Affymetrix Chip Technologie 10 000de Gene nachweisen und (noch mühsam und sehr teuer) charakterisieren. Auf der anderen Seite hat sich in unserem Labor die sogenannte «Substractive suppressive hybridization» bewährt, die nur die Gene anzeigt, die durch eine bestimmte therapeutische Intervention moduliert worden sind.

Mit beeindruckender Geschwindigkeit wurden in den letzten Jahren nicht nur zahlreiche neue Erkenntnisse über die molekularen und zellulären Mechanismen der rheumatischen Erkrankungen erworben, sondern auch auf diesem neuen Wissen basierende Therapiestrategien entwickelt (Stefan Laufer, Steffen Gay, Kay Brune: Inflammation and Rheumatic Diseases – The molecular basis of novel therapies; Georg Thieme Stuttgart, New York, 2003). Es laufen zur Zeit über 100 klinische Studien der Phase I, mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis bzw. der Arthrose.

Besonders bemerkenswert sind im letzten Jahrzehnt die Erfolge der sogenannten «Biologicals» gewesen. Die richtungsweisenden Untersuchungen von Marc Feldmann und Ravinder Maini am Kennedy-Institut in London haben zur Entwicklung von bisher drei klinisch zugelassenen Medikamenten geführt, die das proinflammatorische Zytokin TNFa effektiv hemmen. Dazu gehören die monoklonalen Antikörper Infliximab und Adalimumab sowie der lösliche Rezeptor Etanercept. Neueste Untersuchungen unserer Klinik gemeinsam mit der Gruppe von Frank Ruschitzka im Department of Cardiology unter Leitung von Thomas Lüscher konnten zeigen, dass TNFa nicht nur wesentlich für die schmerzhaften Gelenkveränderungen verantwortlich ist, sondern auch die endotheliale Dysfunktion unterhält, die in diesen Patienten beobachtet werden konnte. So konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit Infliximab sowohl zu einer signifikanten Verbesserung der Gelenkfunktion führt als auch eine signifikante Verbesserung der endothelialen Dysfunktion nach sich zieht. Die Evaluation solch komplexer Interaktionen wird in Zukunft Gegenstand der Forschung sein.

Kürzlich wurden auf dem EULAR-Kongress in Lissabon sowie dem American College of Rheumatology in Orlando Studien mit neuen Biologicals vorgestellt:

Rituximab

Rituximab ist ein chimärer anti-CD20 monoklonaler Antikörper, der gegen B-Lymphozyten gerichtet ist. Der Ansatzpunkt dieser Therapie richtet sich gegen die Rheumafaktor produzierenden B-Lymphozyten, die als Antigen-präsentierende und co-stimulierende Signale sekretierende Zellen zur Expansion von T-Lymphozyten führen. Dass die Elimination von B-Lymphozyten durch Rituximab in Kombination mit Methotrexat zu einer signifikanten Verbesserung der ACR-Kriterien geführt hat (ACR20 73%, ACR50, 43%, ACR70 23%), hat die Rheumafaktor-produzierenden B-Lymphozyten wieder in das Zentrum des Interesses gerückt.

CTLA4Ig

CTLA4Ig ist ein therapeutisch eingesetztes Konstrukt, dass aus dem endogenen Inhibitor des Prozesses der Co-Stimulation für die Aktivierung von T-Lymphozyten CTLA sowie einem gekoppelten Immunglobulinmolekül Ig besteht. Die Kombination von CTLA4Ig sowohl mit Methotrexat als auch dem löslichen TNFa-Rezeptor Etanercept hat sich als weitere gut tolerable Therapie mit signifikanter Effektivität in ersten Phase-I/II-Studien bewährt.

MRA

MRA ist ein rekombinanter humanisierter anti-humaner Interleukin-6 Rezeptor monoklonaler Antikörper. Interleukin-6 ist ein weiteres proinflammatorisches Zytokin, dass für die Aktivierung von verschiedenen Immun- und Bindegewebszellen verantwortlich ist. Die Therapie mit MRA war in Monotherapie mit einem ACR50-Response von 41% und kombiniert mit Methotrexat von sogar 53% in einer Phase-II-Studie beeindruckend.

Humax-IL15

Humax-IL15 ist ein komplett humaner monoklonaler Antikörper gegen das proinflammatorische Zytokin Interleukin 15, der sich in einer Phase I als ebenfalls sehr wirksam erwiesen hat.

Trotz der verschiedenen neuen Ansatzpunkte einer gezielten therapeutischen Anwendung dieser neuen Biologicals muss bemerkt werden, dass wir trotz der bei zahlreichen Patienten beobachteten klinischen Erfolge noch lange nicht am Ziel sind. Trotz beeindruckender ACR20- und ACR50-Scores, insbesondere in Kombination mit Methotrexat, hat man bisher noch keinen ACR70-Response von über 45% beobachten können. Das heisst, dass wir die Grundlagenforschung weiter voran treiben müssen. In diesem Zusammenhang muss auf die Entzündungs-unabhängigen Pathways der Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis hingewiesen werden, die durch aktivierte synoviale Fibroblasten vermittelt werden.

Trotz der auch in Zukunft zu erwartenden Fortschritte darf nicht vergessen werden, dass wir erst einen sehr kleinen Teil der rheumatischen Erkrankungen in ihrer Ursache verstehen. Die häufigste Gelenkserkrankung überhaupt, die Arthrose, wird in Zukunft vermehrtes Interesse in der Forschung finden. Potentielle Chondroprotektiva werden evaluiert werden. Obwohl die Erkenntnisse der Knorpelreparatur bzw. Transplantation noch in den Kinderschuhen stecken, wird dies in Zukunft ein zunehmendes Forschungsinteresse finden.

Nebst der rasanten Entwicklung in der Basisforschung wird auch die klinische Rheumatologie eine bedeutende Erweiterung erfahren. Dies betrifft vor allem die verbesserte Bildgebung (MRI, Sonographie), wie auch ganz besonders die instrumentelle Weiterentwicklung von therapeutischen Applikationen (Schmerzbehandlung, lokale Therapiemöglichkeiten durch verbesserte visualisierte Infiltrationstechniken). Die interdisziplinäre Betreuung von Schmerzkranken wird zu einem bedeutenden Schwerpunkt in der Rheumatologie wachsen.

Der rheumatologisch tätige Arzt darf sich auf die Zukunft freuen, es werden sich zahlreiche spannende Entwicklungen anbahnen.

Prof. Dr. med. Beat A. Michel, Klinikdirektor, Prof. Dr. med. Steffen Gay, Leiter Experimentelle Rheumatologie und WHO Center, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich.