Ximelagatran – Hoffnung oder Flop?

Als Leserin/Leser des Medizinspektrums haben Sie sicherlich bemerkt, dass seit dem Artikel von Prof. Meier (Medizinspektrum Sept./Okt.2004, Nr. 18. S. 35-37) mit der Frage „Geht die Ära der Vitamin-K-Antagonisten zu Ende?“ noch keine Revolution auf diesem Gebiet stattgefunden hat. Der Versuch, eine medikamentöse Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten zu finden, hält jedoch unablässig an.

Da es auf dem Gebiet der implantierbaren Vorhofohrverschlüsse oder „Cavaschirmchen“ keine entscheidenden Neuigkeiten gibt, befasst sich dieser Artikel mit dem medikamentösen Versuch, den Vitamin-K-Antagonisten Konkurrenz zu machen. Sie brauchen aber nicht das Ende des Artikels zuerst zu lesen, denn ich nehme die Antwort auf die oben erwähnte, bereits 2004 gestellt Frage vorweg: „Nein“. Nun können Sie sich wieder anderweitig mit den Indikationen zur Antikoagulation beschäftigen, oder im folgenden Artikel einen kleinen Überblick über das Medikament Ximelagatran bekommen.

Wirkmechanismus

Ximelagatran ist ein oral verfügbarer direkter Thrombininhibitor. Nach oraler Aufnahme wird Ximelagatran in eine nichtwirksame Komponente Hydromelagatran und die aktiven Thrombininhibitoren Ethylmelagatran und Melagatran umgewandelt. Melagatran ist ein kompetitver, selektiver und reversibler Thrombin-Inhibitor; es erreicht sowohl das Thrombin im Plasma als auch das in den Thromben. Es hemmt zusätzlich die Thrombinproduktion und die thrombininduzierte Thrombozytenaktivierung und -aggregation und erleichtert die endogene Thrombusauflösung. Die Halbwertszeit beträgt nach oraler Applikation 3-5 Stunden, die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal.

Dosierung

Ximelagatran ist als Exanta® von der Firma Astra Zeneca auf dem Markt. Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe venöser Thrombosen nach grösseren orthopädischen Eingriffen wie Hüft- oder Knie-Totalprothesen ist folgendermassen: Beginn mit 0,3 mL (3 mg) Exanta® (Melagatran) s.c. für 1-2 Tage zweimal täglich, danach Übergang zur oralen Therapie mit Ximelagatran 24mg zweimal täglich ohne Kontrolle von Gerinnungsparametern und unabhängig vom Gewicht der Patienten. In Studien wurden auch andere Dosierungen untersucht (z.B. in der SPROTIF V Studie 2 x 36 mg).

Studienlage

Eine Auswahl an Studien wir in folgender Tabelle wiedergegeben.

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Die Studien beziehen sich auf vier Indikationsfelder:

1. Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knieersatzoperationen (METHRO, EXPRESS, EXULT): Ximelagatran 2 x 24mg tgl. war der Gabe von Deltaparin 4-6 Wochen nach der Operation bzgl. des Auftretens von venösen Thrombosen überlegen ohne das Blutungsrisiko signifikant zu erhöhen. Auch im Vergleich zu Enoxaparin war Ximelagatran nicht signifikant unterlegen, in einer Studie sogar überlegen bei erhöhter Rate „exzessiver Blutungen“. Gegenüber Warfarintherapie nach Knieersatz war Ximelagatran ebenbürtig in Wirkung und Komplikation bzw. bei dem primären kombinierten Endpunkt „Venenthrombose und Gesamtmortalität“ sogar überlegen.

2. Therapie der Beinvenenthrombose (THRIVE): Ximelagatran 36mg zweimal tgl. war der konventionellen Therapie mit Enoxaparin und Warfarin nach 6 Monaten Therapie bei tiefer Beinvenenthrombose bzgl. Rezidiv einer Thrombose, Blutungen oder Gesamtmortalität nicht unterlegen. Die Langzeittherapie der venösen Thrombose nach 6 Monaten konventioneller Therapie ergab eine signifikant geringere Zahl von symptomatischen Rezidivthrombosen unter 2 x 24mg Ximelagatran tgl. als unter Plazebotherapie bei nicht unterschiedlicher Rate grösserer Blutungen und gleicher Gesamtmortalität.

3. Thrombembolieprophylaxe bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern mit mindestens einem Risikofaktor (SPORTIF): Die zu behandelnden Patienten wurden mit Ximelagatran gegen Warfarin (INR 2-3) behandelt. In den Endpunkten (ischämischer oder hämorrhagischer Insult oder periphere Embolie) unterschieden sich die Medikamente in einem maximalen Nachsorgezeitraum von 20 Monaten nicht. Ximelagatran war also nicht unterlegen, auch die Blutungskomplikationen unterschieden sich nicht signifikant. Allerdings kam es in der Ximelagatran-Gruppe bei 6% der Patienten zu erhöhten Leberwerten (signifikant häufiger als in der Warfarin-Gruppe), wobei ein Patient an der Lebererkrankung verstarb und ein anderer vermutlich ebenfalls einen Leberschaden mit Todesfolge erlitt.

4. Akutes Koronarsyndrom (ESTEEM): Hier wurden Patienten, die nicht einer Katheterintervention zugeführt wurden und einen ST-Hebungs- oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt durchlitten hatten, Plazebo-kontrolliert mit verschiedenen Dosen Ximelagatran zusätzlich zu Azetylsalizylsäure (160-75mg tgl) über 6 Monate behandelt. Bzgl. des primären Endpunktes (Gesamtmortalität, Myokardinfarkt oder schwere Myokardischämie innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn) war Ximelagatran der Plazebotherapie überlegen. Auch beim sekundären Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) zeigte sich diese signifikante Überlegenheit. Das erhöhte Blutungsrisiko unter Ximelagatran führte in dieser Gruppe häufiger zum Therapieabbruch.

Zulassung

In Europa ist Ximelagatran seit Mai 2004 zur Prophylaxe venöser Thrombosen nach Hüft- und Kniegelenkersatz-Operationen als Kurzzeittherapie zugelassen. Bisher nicht zugelassen ist die Therapie der venösen Thrombose und die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern. Auch bei Postinfarktpatienten oder Patienten mit Akutem Koronarsyndrom konnte bisher keine Zulassung erwirkt werden. In den USA hat die FDA (Food and Drug Administration) 2004 die Zulassung sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie von Thrombosen nicht erteilt. Der Grund hierfür lag in der Besorgnis über die Hepatotoxizität des Medikamentes.

Perspektive

Wegen der einfachen Dosierung und der Gleichwertigkeit gegenüber Warfarin in Bezug auf Blutungskomplikationen erscheint die neue orale Antikoagulation verlockend. Sollten die Nebenwirkungen (Lebertoxizität) besser kontrollierbar werden erscheint auch eine Langzeittherapie vielversprechend und kann durch die einfache Dosierung die Compliance massgeblich fördern, somit auch Schlaganfälle verhindern.

Dr. med. Nicola Schwick, Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Departement Herz und Gefässe, Universitätsklinik Inselspital, Bern.

Medizin Spektrum

26.9.2005 - ssc