UEGW 2008 (Gastroenterologie)

UEGW 2008, Wien

Inhaltsverzeichnis:

• Aktuelles Management der peptischen Ulkusblutung (AstraZeneca Satelliten-Symposium)
• Auswahl einiger Präsentationen
• Interview betreffend PUB-Studie, UEGW 2008

Aktuelles Management der peptischen Ulkusblutung (AstraZeneca Satelliten-Symposium)

James Lau und Joseph Sung, Hong Kong, China

Die Inzidenz der peptischen Ulkuskrankheit nimmt seit Jahrzehnten ab [1,2]. Dennoch bleibt die Inzidenz peptischer Ulkusblutungen (PUB) als häufige Komplikation von dieser Entwicklung mehr oder weniger unbeeinflusst [1,3]. PUB sind nicht nur mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko assoziiert; auch aus ökonomischer Sicht stellen sie eine beträchtliche Bürde dar [4].

Optimales Management: Endoskopische Blutstillung plus Säurehemmung

In der Erstversorgung müssen Patienten mit PUB zunächst hämodynamisch stabilisiert werden. Primäres Ziel der weiteren Therapieschritte ist es, die Blutung zu stoppen bzw. eine Rezidivblutung zu verhindern, da eine weiter bestehende bzw. eine erneute Blutung das Mortalitätsrisiko erhöht [5]. Weitere prognostisch ungünstige Faktoren sind: Alter >80 (OR 5.7), Schockzustand bei Aufnahme (OR 1.2-6.4), Komorbidität (OR 1.2-12), Bluterbrechen (OR 2) sowie Blutung während einer Hospitalisation aus einem anderen Grund (OR 2.8) [5].

Zur Risikostratifizierung und Prognoseeinschätzung nach Ulkusblutungen wurden verschiedene Scores entwickelt. Häufig angewendet wird der Rockall Score, welcher auf einer Bewertung von 5 unabhängigen Variablen basiert (Alter, Schockzustand bei Aufnahme, Blutungslokalisation und –aktivität, Komorbidität) [6]. Weitere sind der Baylor Score (Abschätzung des Rezidivblutungsrisikos), der Blatchford Score (notfallmässige Endoskopie notwendig oder nicht) oder der Cedar-Sinai Score (Rezidivblutungsrisiko/Mortalitätsrisiko).

Die Endoskopie nimmt im Management der akuten PUB eine zunehmend wichtige Stellung ein: Sie erlaubt eine frühe Diagnose, eine Risikostratifizierung (Patienten mit hohem oder niedrigem Risiko) sowie die Blutstillung und Verhinderung der  Rezidivblutung. Zur primären endoskopischen Blutstillung haben sich Adrenalin-Injektionen als effektiv erwiesen. Noch bessere Resultate wurden gemäss einer Metaanalyse von Calvet und Kollegen erzielt, wenn zur Sicherung der Hämostase mit einer zweiten Methode kombiniert wurde [7]. Hämoclips und Thermokoagulation zeigten sich im direkten Vergleich bezüglich Rezidivblutungsrate als ebenbürtig; auch bezüglich definitiver Hämostase und Mortalität gab es keine Unterschiede [8].

Eine Indikation zur chirurgischen Intervention besteht, wenn die aktive Blutung endoskopisch nicht gestoppt werden kann oder eine schwere Rezidivblutung nach erfolgreicher endoskopischer Intervention auftritt, insbesondere bei grösseren Ulzera.

Rolle der Säurehemmung bei peptischer Ulkusblutung

Joseph Sung, Hong Kong, China und Ernst Kuipers, Rotterdam, Niederlande

Grundlage der Prophylaxe von PUB ist die Säurehemmung bzw. -neutralisation. Eine Studie von Netzer und Kollegen bei 34 gesunden Personen zeigte, dass der PPI Omeprazol die Produktion der Magensäure viel effektiver und konstanter hemmte als der H2-Blocker Ranitidin [9].
In einer Dosisfindungs-Studie bei gesunden, H. pylori negativen Personen war der pH-Wert im Magen mit Esomeprazol i.v. 80 mg und 8 mg/h für 24 Stunden während durchschnittlich 52 % der Zeit grösser als 6, der mediane pH-Wert über 24 Stunden betrug 5.8 [10]. In einer anderen Studie, ebenfalls bei gesunden, Hp-negativen Probanden wurden zwei Dosierungen (je während insgesamt 24 Stunden verabreicht) von Lansoprazol i.v. (90 mg und 6 mg/h bzw. 120 mg und 6 mg/h) mit Pantoprazol i.v. (80 mg und 8 mg/h) über 24 Std. verabreicht verglichen.
Mit Lansoprazol i.v. 90 mg und 6 mg/h wurde während 39 % von 24 Stunden ein pH > 6 gemessen; mit Lansoprazol i.v. 120 mg und 6 mg/h war der pH-Wert während 35 % der Zeit >6, während es bei Pantoprazol i.v. 28 % von 24 h waren (p=0.009, bzw. p=0.002). Die entsprechenden durchschnittlichen pH-Werte waren 5.4, 5.3 bzw. 5.0 [11]

PUB-Studie: Signifikant weniger Rezidivblutungen mit Esomeprazol

Mehrere Metaanalysen wie beispielsweise diejenige von Leontiadis und Kollegen [12] belegten, dass eine hoch dosierte PPI-Therapie nach endoskopischer Blutstillung die Rezidivblutungsrate im Vergleich zu Placebo oder H2-Rezeptorantagonisten zu senken vermag. Auf dieser Grundlage basierend wurde die PUB (Peptic Ulcer Bleed)-Studie [13] initiiert, in der untersucht wurde, ob hoch dosiertes Esomeprazol i.v. nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung die Rezidivblutungsrate bei Hochrisikopatienten verschiedenster Herkunft signifikant reduzieren kann.

Die multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PUB-Studie wurde an 91 Zentren in 16 Ländern (Europa, Afrika, Asien und Amerika) durchgeführt. Die Patienten erhielten nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung entweder Esomeprazol 80 mg i.v. über 30 Minuten, gefolgt von Esomeprazol 8 mg i.v. für weitere 71.5 Stunden oder entsprechende Placebo-Infusionen. Anschliessend erhielten alle Patienten für weitere 27 Tage Esomeprazol 40 mg oral.

In die Studie eingeschlossen wurden Erwachsene ab 18 Jahre, die innerhalb von 24 Stunden mit einer oberen gastrointestinalen Blutung im Spital erschienen, bei denen eine Ulkusblutung (>5 mm Durchmesser, Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb) endoskopisch bestätigt und erfolgreich endoskopisch gestillt werden konnte. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren eine Lebenserwartung <6 Monate, schwere Leber- und/oder Nierenerkrankungen, ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis in den letzten 3 Monaten, Blutgerinnungsstörung, multiple blutende Ulzera oder andere zusätzliche Blutungen im Gastrointestinaltrakt.

Primärer Endpunkt war eine Rezidivblutung in den ersten 72 Stunden. Zu den sekundären Endpunkten zählten Rezidivblutungsraten nach 7 und 30 Tagen, Mortalität, chirurgische Interventionen, erneute Endoskopie wegen einer Rezidivblutung, Transfusionsbedarf, Spitalaufenthalt wegen Rezidivblutung sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung.

Insgesamt wurden 767 Patienten eingeschlossen [14]. In die Intention-to-treat (ITT) Analyse flossen die Daten von 375 Patienten der Esomeprazol- und 389 Patienten der Placebogruppe ein, in die per-Protokoll (PP) Analyse jene von 292 der Esomeprazol- und 316 der Placebogruppe. Die beiden Behandlungsgruppen waren bezüglich Patientencharakteristika vergleichbar.

Die Rezidivblutungsrate in den ersten 72 Stunden betrug in der ITT-Analyse unter Esomeprazol 5.9% gegenüber 10.3% unter Placebo (p=0.026). In der PP-Analyse waren es entsprechend 4.8% vs. 10.4% (p=0.0093). Die Resultate der sekundären Endpunkte für das Gesamtkollektiv sind in Tabelle 1 aufgelistet [14, 15].

Tabelle 1: PUB-Studie: Sekundäre Endpunkte in Abhängigkeit von der Behandlung  im Gesamtkollektiv (ITT-Analyse) [14, 15].

Outcome	Esomeprazol (n=375)	Placebo (n=389)	p-Wert
Rezidivblutungen innerhalb 7 Tagen	7.2%	12.9%	0.0096
Rezidivblutungen innerhalb 30 Tagen	7.7%	13.6%	0.0092
Mortalität innerhalb 30 Tagen	0.8%	2.1%	0.22
Chirurgische Intervention innerhalb 30 Tagen	2.7%	5.4%	0.059
Reendoskopie innerhalb 30 Tagen	6.4%	11.6%	0.012
Transfusionsbedarf innerhalb 30 Tagen	589	935	0.034
Anzahl Hospitalisationstage wegen Rezidivblutung innerhalb 30 Tagen	284	500	0.008

In einer post-hoc Analyse wurde die Effektivität gesondert für die kaukasische Subgruppe (87% der Teilnehmer, n=667) evaluiert [15]. Die Resultate sind der Tabelle 2 zu entnehmen. Diese sind vergleichbar wie die Resultate der Gesamtpopulation.

Tabelle 2: PUB-Studie: Outcome in Abhängigkeit von der Behandlung  in der kaukasischen Subgruppe (ITT-Analyse) [15].

Outcome	Esomeprazol	Placebo	p-Wert
Rezidivblutung innerhalb 72 h	5.5%	10.8%	0.013
Rezidivblutung innerhalb 30 Tagen	7.7%	14%	0.009
Chirurgische Intervention  innerhalb 30 Tagen	2.2%	5.3%	0.037
Endoskopische Reintervention innerhalb 30 Tagen	6.8%	11.4%	0.037
Transfusionsbedarf innerhalb 30 Tagen	515	819	0.056
Anzahl Hospitalisationstage wegen Rezidivblutung innerhalb 30 Tagen	225	453	0.007

Die Konklusion der Referenten: Esomeprazol verabreicht als kontinuierliche, hochdosierte i.v.-Infusion gefolgt von oraler Einnahme war nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung zur Senkung des Rezidivblutungsrisikos signifikant.

Kosten-Effektivitätsanalyse: Esomeprazol erwies sich als "dominante Strategie"

Alan Barkun, Montreal, Kanada
 
Idealerweise ist eine neue Therapie nicht nur effektiver als die bisherige, sondern auch kostengünstiger, was vom gesundheitsökonomischen Gesichtspunkt her als dominante Strategie bezeichnet wird. Häufiger ist jedoch der Fall, dass neue Therapien zwar effektiver sind, aber auch kostenintensiver.

In der Kosten-Effektivitätsanalyse der schwedischen Population in der PUB-Studie erwies sich Esomeprazol als effektiv zur Verhinderung von Rezidivblutungen mit nur geringem Kostenmehraufwand [16]. In der Sensitivitätsanalyse mit den Variablen Hospitalisationsdauer, Rezidivblutungsrate und Kosten der Esomeprazol-Therapie zeigte sich, dass Esomeprazol sogar zur Kostensenkung beitrug und somit zur dominanten Strategie wurde.

Sicherheit von hoch dosiertem Esomeprazol in der PUB-Studie

Kuipers EJ et al. High-dose intravenous esomeprazole is safe and well tolerated in patients with peptic ulcer bleeding. Gut 2008;57(Suppl2):A352, UEGW 2008, Abstract P1237

In der PUB-Studie wurde Esomeprazol hoch dosiert über 72 Stunden als Infusion verabreicht und danach für 27 Tage oral weitergeführt. Die Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten der Infusionsphase wurden an der UEGW in einer Posterpräsentation vorgestellt [17]. Die Raten an unerwünschten Wirkungen und die Anzahl Studienabbrüche waren in beiden Gruppen vergleichbar. Am häufigsten traten gastrointestinale Beschwerden auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen standen meist in Zusammenhang mit einer Rezidivblutung. In der Esomeprazolgruppe verstarben innerhalb der 30 Tage 3 Patienten gegenüber 8 in der Placebogruppe (p=0.22). Lokalreaktionen an der Injektionsstelle wurden häufiger in der Esomeprazolgruppe beobachtet (4.3% vs. 0.5% unter Placebo) - meist von milder Natur, vorübergehend und ohne zum Behandlungsabbruch zu führen.

Tabelle 3: PUB-Studie: Unerwünschte Wirkungen währen der 72-stündigen Infusionsphase in Abhängigkeit von der Behandlung (n=767)

Unerwünschte Wirkungen nach 72 h (Infusionsphase)	Esomeprazol (n=375)	Placebo (n=389)
Unerwünschte Wirkungen insgesamt	39.2%	41.9%
Gastrointestinale Beschwerden	12.3%	19.8%
Allgemeine Reaktionen	7.2%	5.1%
Kardiale unerwünschte Wirkungen	3.5%	3.6%
Schwere nicht tödliche unerwünschte Wirkungen	8.8%	10.5%
Behandlungsabbruch wegen unerwünschte Wirkungen	8.3%	10%

Auswahl einiger Präsentationen

Risikofaktoren für Ulkuskomplikationen

Hernàndez-Diaz S et al. Risk of upper gastrointestinal complications in patients with a previous history of peptic ulcer. Gut 2008;57(Suppl 2): A14; UEGW 2008 Abstract OP067

Blutungen und Perforationen sind gefürchtete Komplikationen bei Ulkuspatienten. Eine englische Studie [18] evaluierte die Risikofaktoren für Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit peptischen Ulzera.

3'923 Patienten im Alter zwischen 40 und 84 Jahren mit Erstdiagnose eines unkomplizierten peptischen Ulkus, seit mindestens 2 Jahren in hausärztlicher Behandlung, wurden in die Studie eingeschlossen. Darin eingebettet wurde eine Fall-Kontroll-Studie mit 82 Hochrisikopatienten, die eine erste Episode einer oberen gastointestinalen Komplikation erlitten hatten. Diese wurden mit 400 passenden Kontrollen verglichen; Einflussfaktoren wie H. pylori Status, Alkoholkonsum, kardiovaskuläre Anamnese, Begleitmedikation und andere wurden dabei berücksichtigt.

Die Inzidenzrate oberer gastrointestinaler Komplikationen bei Patienten mit einem ersten unkomplizierten Ulkus betrug 5.2 Fälle pro 1'000 Personen pro Jahr. Die Inzidenz lag bei Männern etwas höher als bei Frauen und nahm mit dem Alter deutlich zu. Teilnehmer mit einer nachgewiesenen H. pylori Infektion bzw. Eradikation zum Zeitpunkt der Ulkusdiagnose hatten ein um den Faktor 4.3 höheres relatives Risiko (RR) für Komplikationen im Vergleich zu H. pylori negativen Patienten. Weitere Risikofaktoren waren: Alkoholkonsum > 20 Einheiten pro Woche (RR 4.0), cerebrovaskuläre Anamnese (RR 4.9), Myokardinfarkt (RR 2.1) und NSAR-Einnahme im letzen Monat (RR 2.9).

Konklusion der Autoren: Die Inzidenz oberer gastrointestinaler Komplikationen bei Ulkus-Patienten betrug über 5 Fälle pro 1'000 Personen im Jahr. Als stark prädiktive Risikofaktoren zeigten sich: H. pylori Infektion, kardiovaskuläre Grunderkrankung, übermässiger Alkoholkonsum und kürzliche non-Aspirin NSAR-Einnahme.

Symptome, Lebensqualität und Kosten der Ulkuskrankheit [19]

Barkun A, Leontiadis GI. Systematic review of the symptom burden, quality of life impairment and costs associated with peptic ulcer disease. Gut 2008;57(Suppl 2): A212; UEGW. Abstract P0533

In Medline und Embase wurde nach Studien gesucht, welche Ulkuspatienten bezüglich Symptome, Einfluss auf das Wohlbefinden, Lebensqualität und Kosten im Zusammenhang mit der Erkrankung evaluierten und zwischen 1966 und 2007 publiziert wurden  [19].

27 Studien evaluierten gastrointestinale Beschwerden bei endoskopisch diagnostizierten, symptomatischen Ulkuspatienten. Gewichtet nach Teilnehmerzahlen betrugen die Raten für abdominelle Schmerzen im Schnitt 82% (8 Studien), für epigastrische Schmerzen 76% (15 Studien), für Sodbrennen oder Regurgitation 46% (10 Studien), für Aufstossen 42% (4 Studien) und für nächtliche Schmerzen 40% (9 Studien). Im Schnitt erlitten 29% der Ulkuspatienten eine Ulkusblutung (11 Studien).

Lebensqualität erheblich beeinträchtigt

Das Befinden der Patienten wurde in 7 Studien unter Verwendung des validierten Psychological General Well-Being (PGWB)-Index und in 2 Studien mittels Short-Form-36 Fragebogen untersucht. Ulkuspatienten hatten im Vergleich zu Gesunden einen signifikant schlechteren Score (p < 0.05 für jeweils beide Tests).

Enorme Kosten für Gesundheitssystem und Volkswirtschaft

Eine französische Studie schätzte die Gesamtkosten der Ulkuskrankheit für das Jahr 1987 auf 3.54 Milliarden Francs. Gemäss Schätzungen zweier Studien beliefen sich in den USA die Gesamtkosten auf 3.3 Milliarden US-Dollar im Jahre 1991 und 5.7 Milliarden im Jahr 1989; wobei die direkten Kosten auf 3.1 Milliarden respektive 4.3 Milliarden US-Dollar geschätzt wurden; die Kosten in Zusammenhang mit Arbeitsausfällen auf 0.2 Milliarden respektive 1.4 Milliarden. Diese Schätzungen beinhalteten keine Kosten für eingeschränkte Produktivität am Arbeitsplatz. In Schweden wurden die direkten Kosten der Ulkuskrankheit im Jahr 1997 auf 907 Millionen SEK geschätzt. Eine holländische Studie berechnete die durchschnittlichen Spitalkosten für Ulkusblutungen mit 12’000 Euro pro Patient für das Jahr 1997 und für Perforationen mit 19'000 Euro pro Patient für das Jahr 2000.

Konklusion der Autoren: Ulkusbeschwerden können das Wohlbefinden und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen und sich negativ auf die Arbeitsleistung auswirken. Die Ulkuskrankheit ist mit beträchtlichen Kosten für Arbeitgeber und Gesundheitswesen verbunden, mit geschätzten Gesamtkosten in den USA von bis zu 5.7 Milliarden US-Dollar pro Jahr.

Interview betreffend PUB-Studie, UEGW 2008

Fragen:  Gerhard Emrich, Medical Editor, Mediscope AG, Zürich

Antworten:   Prof. Dr. med. Werner Inauen, Chefarzt Gastroenterologie, Bürgerspital, Solothurn

1) Die Inzidenz der Ulkuskrankheit ist weltweit allgemein rückläufig, die Komplikation Ulkusblutung zeigt diese Entwicklung allerdings nicht. Sehen Sie dies auch in Ihrer Klinik bzw. gibt es Schweizer Zahlen dazu?

Antwort:  Wir sehen den gleichen Trend in der Schweiz.  Genauere Zahlen aus Schweizer Kliniken sind mir aber nicht bekannt.

2) Wodurch lässt sich diese Diskrepanz erklären?

Antwort:  Eine mögliche Erklärung ist der Rückgang der Ulkuskrankheit als Folge der H. pylori Eradikation.  Im Gegensatz dazu nehmen aber immer mehr und vorwiegend ältere Patienten nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) ein, womit das Risiko für Ulkuskomplikationen ansteigt. 

3) Eine H. pylori Infektion gilt als häufiger Grund für die Entstehung von peptischen Ulzera. Soll jede H. pylori Infektion behandelt werden?

Antwort:  Der Nachweis einer H. pylori Infektion ist in den allermeisten Fällen das Resultat einer Abklärung wegen Beschwerden.  Daher halte ich es für sinnvoll, beim Nachweis einer H. pylori Infektion auch eine Behandlung durchzuführen.

4) Ein weiterer häufiger Grund für die Entstehung von Ulzera ist eine NSAR-Langzeittherapie. Welche Rolle spielt hier die Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Dauertherapie?

Antwort: Das Risiko für NSAR-induzierte Ulzera kann durch Einnahme von PPI markant gesenkt werden.  Eine Begleitmedikation mit PPI ist deshalb in vielen Situationen empfehlenswert, vor allem bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten oder bei gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulantien.

5) Soll wenn bereits NSAR-bedingte Ulzera bestehen auch eine H. pylori Eradikation als Sekundärprophylaxe erfolgen?

Antwort: Wenn ich bei einem Patienten unter Einnahme von NSAR gastroduodenale Ulzera feststelle und wenn dann auch noch eine H. pylori Infektion vorliegt, halte ich eine Eradikationsbehandlung im Sinne einer Sekundärprophylaxe für sinnvoll.  Ich bin mir aber bewusst, dass dieser Punkt kontrovers diskutiert wird.

6) Wie hat die zusätzliche hoch dosierte Säurehemmung mit PPIs das Management von Patienten mit peptischer Ulkusblutung, die eine endoskopische Therapie benötigten, verändert?

Antwort:  Der Einsatz von hoch dosierten PPIs bei Patienten mit Ulkusblutung hat auch am Bürgerspital Solothurn zu einem Rückgang der Blutungsrezidive nach endoskopischer Blutstillung geführt.  Mit einer spürbaren Reduktion der Notwendigkeit von chirurgischen Interventionen.  

7) In der asiatischen Population zeigten bisherige Studien eine signifikante Reduktion des Rezidivblutungsrisikos durch eine hoch dosierte Säurehemmung nach endoskopischer Blutstillung; in der kaukasischen Population waren die Studienergebnisse nicht so eindeutig. In der aktuell präsentierten PUB-Studie, mit mehrheitlich europäischer Beteiligung, zeigte sich nun ein signifikanter Unterschied zu Placebo. Wie ist dies erklärbar?

Antwort: Signifikante Unterschiede konnten nur von Studien mit hohen Patientenzahlen erwartet werden.  Umso erfreulicher ist es, dass auch in Europa genügend Studienpatienten mit Ulkusblutung untersucht werden konnten.  Dass die grösste multinationale Studie nun ähnliche Resultate wie die in Asien durchgeführten Studien zeigte, überrascht mich nicht.  Es schien mir schon immer wenig wahrscheinlich, dass sich Asiaten und Europäer bezüglich gastrointestinaler Physiologie wesentlich unterscheiden.

8) Was waren für Sie die wichtigsten Resultate der PUB-Studie?

Antwort:  Der Nachweis, dass durch Gabe von hoch dosierten PPIs das Risiko für Rezidivblutungen und die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen bei diesen meist älteren Patienten im Vergleich zu Placebo markant gesenkt werden konnte.

9) Wie sieht bei Ihnen im Spital Solothurn das Management der akuten Ulkusblutung aus?
Antwort:  Wir behandeln unsere Patienten mit dem gleichen Behandlungsschema, das wir in Bern entwickelt und 1999 publiziert haben (Netzer et al., Ref. 9).  Konkret leiten wird die Behandlung mit hochdosierten PPIs mit einem i.v. Bolus von 80 mg ein und führen sie dann weiter mit 200 mg i.v. pro 24 h (8 mg/h).  In der Regel steigen wir nach 3 Tagen mit parenteraler Gabe auf die orale Gabe (40 mg/d) um.  

10) Eine abschliessende Bemerkung?

Antwort:  Die Datenlage scheint mir nun soweit geklärt, dass auf weitere Studien mit einer Placebogruppe verzichtet werden kann.

Die beschriebenen Therapien widerspiegeln die Meinung der Experten. Bisher ist kein Protonenpumpenblocker zur Behandlung von peptischen Ulkusblutungen in der Schweiz zugelassen. Präsentationen können Informationen zu Wirkstoffen oder Indikationen enthalten, welche in der Schweiz nicht zugelassen sind. Bitte konsultieren Sie die gültige Fachinformation im Arzneimittelkompendium der Schweiz.

Referenzen

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2. El-Serag HB, Sonnenberg A. Opposing time trends of peptic ulcer and reflux disease. Gut 1998;43:327-333
3. Van Leerdam ME et al. Acute upper GI bleeding: did anything change? Time trend analysis of incidence and outcome of acute upper GI bleeding between 1993/1994 and 2000. Am J Gastroenterol 2003;98:1494-1499
4. De Leest H et al. Costs of treating bleeding and perforated peptic ulcers in The Netherlands. J Rheumatol 2004;31:788-791
5. Barkun A et al. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139:843-857
6. Rockall TA et al. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996;38:316-321
7. Calvet X et al. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers. Gastroenterol 2004;126:441-450
8. Sung JJY et al. Endoscopic clipping versus injection and thermo-coagulation in the treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Gut 2007;56:1364-1372
9. Netzer P et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351-357
10. Röhss K et al. Suppression of gastric acid with intravenous esomeprazole and omeprazole: results of 3 studies in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:345-354
11. Metz DC et al. Lansoprazole regimens that sustain intragastric pH > 6.0: an evaluation of intermittent oral and continuous intravenous infusion dosages. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:985-995
12. Leontiadis GI et al. Systematic review and meta-analysis of proton pump inhibitor therapy in peptic ulcer bleeding. BMJ 2005;330:568
13. Sung JJY et al. Intravenous esomeprazole for prevention of peptic ulcer re-bleeding: rationale design of Peptic Ulcer Bleed study. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 666-677
14. Sung JJY et al. Intravenous esomeprazole for prevention of peptic ulcer re-bleeding: A multinational, double-blind, placebo-controlled randomised study. Gut 2008;57(Suppl 2): A70. UEGW 2008, Abstract OP321
15. Barkun A et al. Intravenous esomeprazole for prevention of peptic ulcer re-bleeding in a predominantly Caucasian population: Results on clinical benefits and hospital resource use: Gut 2008;57(Suppl 2): A70. UEGW 2008, Abstract OP322
16. Barkun A et al. High-dose intravenous esomeprazole in peptic ulcer bleeding: new clinical data applied to a European cost-effectiveness analysis. Gut 2008;57(Suppl 2): A99. UEGW 2008, Abstract OP458
17.  Kuipers EJ et al. High-dose intravenous esomeprazole is safe and well tolerated in patients with peptic ulcer bleeding. Gut 2008;57(Suppl2):A352, UEGW 2008, Abstract P1237
18.  Hernàndez-Diaz S et al. Risk of upper gastrointestinal complications in patients with a previous history of peptic ulcer. Gut 2008;57(Suppl 2): A14; UEGW 2008 Abstract OP067

19. Barkun A, Leontiadis GI. Systematic review of the symptom burden, quality of life impairment and costs associated with peptic ulcer disease. Gut 2008;57(Suppl 2): A212; UEGW. Abstract P0533