UEGW 2007 (Gastroenterologie)

UEGW 2007, Paris

Inhaltsverzeichnis:

• Symptombasierte Diagnose der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)
• Herausforderungen im Management akuter Ulkusblutungen
• Primärprävention mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS)

Symptombasierte Diagnose der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)

John Dent; Adelaide, Australien

Die GERD-Diagnose wird meist vom Hausarzt aufgrund typischer Beschwerden (z.B. Sodbrennen, Regurgitation) gestellt. Dies erfolgt entweder durch ärztliche Anamnese- und Symptomerhebung oder mittels speziell entwickelter Fragebögen wie beispielsweise dem Reflux Disease Questionnaire (RDQ) (1).

Die invasiven Diagnosemethoden (z.B. Endoskopie, 24-h-pH-Metrie) haben nicht das gehalten, was sie versprachen. Nur bei etwa 40 Prozent der Refluxpatienten besteht eine erosive oder ulzerierende Refluxoesophagitis und die oesophageale 24-h-pH-Metrie – obwohl sensitiver als die Endoskopie – weist eine signifikant falsch negative Rate bei Patienten mit gesicherter Refluxkrankheit auf. Diese diagnostische Treffunsicherheit bei zumindest einem Teil der Refluxpatienten führte dazu, dass eine Probetherapie mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) zur Diagnose herangezogen wurde. Durch die Limite der invasiven Diagnoseoptionen, deren Kosten und nicht zuletzt wegen der für den Patienten doch unangenehmen Untersuchung, rückte die symptombasierte GERD-Diagnose wieder vermehrt in den Vordergrund (2).

DIAMOND – Evaluation der GERD-Diagnoseoptionen (3)

In der DIAMOND Studie (3) wurden verschiedene GERD-Diagnoseoptionen systematisch beurteilt, und zwar bei einem Patientenkollektiv, das der klinischen Realität entspricht. Ein weiteres Hauptziel von DIAMOND war die Validierung des RDQ. DIAMOND wurde 2005 gestartet und steht kurz vor dem Abschluss. 507 Patienten wurden in diese internationale Multizenterstudie eingeschlossen, an der sich Deutschland, Schweden, Norwegen, Dänemark, Kanada und Grossbritannien beteiligten. Alle Patienten wurden wegen Beschwerden im Oberbauch bzw. retrosternal bei vermuteter gastrointestinaler Genese vorstellig. Bei allen Patienten erfolgte die Diagnostik mittels RDQ, symptombasierter Diagnosestellung sowohl vom Hausarzt als auch Gastroenterologen, Endoskopie und 24-h-pH-Metrie und Symptom-Assoziations-Wahrscheinlichkeit (SAP). Zudem erfolgte ein Symptommonitoring während einer 14-tägigen Behandlung mit Esomeprazol 40 mg täglich.

Als Kriterien für GERD waren vorgängig festgelegt worden:

• Positive Endoskopie ("mucosal breaks" im distalen Oesophagus)
• Oesophageale Säureexposition von über 5.5% in 24h
• SAP von mindestens 95%
• Positives Ansprechen auf Esomeprazol-Behandlung

Die ersten DIAMOND-Daten wurden nun von Dent im Rahmen dieses Symposiums präsentiert: Die Daten von 308 Patienten waren vollständig auswertbar. Bei 66% (203) der Patienten wurde mittels dieser vordefinierten Kriterien eine Refluxkrankheit diagnostiziert.

Der RDQ erreichte im Bezug auf die Identifizierung von GERD Patienten eine Sensitivität von 62% und eine Spezifität von 68% und war somit vergleichbar mit der symptombasierten Diagnose der Hausärzte, die eine Sensitivität und Spezifität von je 63% erreichten. Die Gastroenterologen schnitten etwas besser ab (67% Sensitivität, 70% Spezifität). Die post-hoc Analyse zeigte, dass durch eine Optimierung des RDQ und dessen Scoring eine mit den Gastroenterologen vergleichbare Diagnoseverbesserung erreicht werden könnte (4).

DIAMOND steht kurz vor dem Abschluss; die ersten Daten bestätigten aber bereits die Brauchbarkeit der symptombasierten GERD-Diagnose. Ca. zwei Drittel der GERD-Patienten könnten auf diese Weise identifiziert werden.

Take Home Messages

• Mit symptombasierter Diagnose konnte der Grossteil der GERD-Patienten identifiziert werden (3)
• RDQ und Hausärzte hatten eine vergleichbare diagnostische Treffsicherheit, die Gastroenterolgen eine etwas bessere (3)
• Der RDQ ist zur GERD-Diagnose geeignet (DIAMOND)
• Vorteile des RDQ sind Zeiteffizienz und ein standardisierter Score
• Mit der Optimierung des RDQ und dessen Scoring könnten zusätzliche GERD-Patienten identifiziert werden (4)

Herausforderungen beim Management akuter Ulkusblutungen

Joseph Sung, Hong Kong, China

Die Herausforderungen im heutigen Management von Ulkusblutungen stellen sich durch das zunehmende Alter der Patienten, durch die Verfügbarkeit von verschiedensten endoskopischen Behandlungsmöglichkeiten und ihrer Kombinationsvarianten und durch die Einnahme von Plättchenaggregationshemmern bei einigen Patienten mit blutenden Ulzera. Patienten mit Ulkusblutungen sind meist älter und nehmen häufig Begleitmedikamente wie nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) ein. Die Mortalität aufgrund von Ulkusblutungen liegt bei 10-15% (5).

Endoskopische Blutstillung: "2 ist besser als 1"

Bei der endoskopischen Hämostase kommen unter anderem die Unterspritzung mit Adrenalin, Thermokoagulation oder mechanische Methoden (z.B. Hämoclips) zum Einsatz (6).

Adrenalin-Injektionen sind gemäss einer Metaanalyse von Calvet X und Kollegen zur primären Blutstillung effektiv, noch bessere Resultate werden aber erzielt wenn zur Sicherung der Hämostase mit einer zweiten Methode kombiniert wurde (6). Eine aktuelle italienische Metaanalyse (20 Studien mit 2'472 Patienten) zeigte ebenfalls: 2 ist besser als 1, wobei es keine Rolle spielte, welche Methoden kombiniert wurden (7).

Hämoclips und Thermokoagulation zeigten sich im direkten Vergleich bezüglich Rezidivblutungsrate als ebenbürtig; auch bezüglich definitiver Hämostase und Mortalität gab es keine Unterschiede (8). Jedoch kann sich die Applikation von Hämoclips bei manchen Ulzera als durchaus schwierig gestalten.

Bei einem Blutungsrezidiv stellt sich die Frage eines erneuten endoskopischen Blutstillungsversuchs oder einer chirurgischen Intervention. Die chirurgische Blutstillung ist weiterhin eine effiziente Methode, um eine Rezidivblutung zu stillen, ist jedoch mit einer höheren Komplikationsrate verbunden als eine erneute endoskopische Blutstillung (9).

Rolle von PPI bei Ulkusblutungen

Die Gabe eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) als adjuvante Therapie nach endoskopischer Blutstillung ist effektiv: Omeprazol hochdosiert i.v. verabreicht reduzierte die Rezidivblutungsrate bei Hochrisikopatienten gegenüber Placebo signifikant (4.2% vs. 20% innerhalb von 3 Tagen; 5.8% vs. 21.7% innerhalb von 7 Tagen und 6.7% vs. 22.5% innerhalb von 30 Tagen; jeweils p<0.001) im Omeprazolarm waren weniger endoskopische Reinterventionen (p<0.001), weniger Transfusionen (p=0.03) und kürzere Spitalaufenthalte (p=0.006) notwendig (10). Aufgrund der deutlichen Überlegenheit von Omeprazol in Bezug auf Blutungsrezidive innerhalb von 30 Tagen wurde die Studie vorzeitig abgebrochen – der Einfluss auf die Mortalität konnte somit nicht abschliessend beurteilt werden.

Aktuelle Daten zeigten auch, dass die frühzeitige Gabe von Omeprazol – also bereits vor der endoskopischen Intervention – die Wahrscheinlichkeit sowohl für eine aktive Ulkusblutung als auch für eine endoskopische Behandlung reduzieren konnte (11). Dies kann dann eine Rolle spielen, wenn eine Notfall-Endoskopie nicht sofort verfügbar ist.

Risiko niedrig dosiertes Aspirin – wann wieder einsetzen?

Bei Patienten mit einer Ulkusblutung im Zusammenhang mit der Einnahme von niedrig dosierter ASS sollte mit dem Wiedereinsetzen von Aspirin nicht zu lange gewartet werden. Damit kann die kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Mortalität gesenkt werden.

Sung und Kollegen verglichen in einer randomisierten kontrollierten Studie an Hochrisikopatienten höheren Alters zwei Strategien: Aspirin möglichst früh einsetzen (sofortige Wiedereinführung) oder warten bis das Ulkus nachweislich abgeheilt war. Alle Patienten erhielten eine PPI-Therapie. Sie wurden in zwei Gruppen randomisiert und nahmen entweder niedrig dosiertes Aspirin oder Placebo ein. Die Rezidivblutungsrate nach 56 Tagen betrug 18% (Aspirin früh) vs. 12% im Placeboarm. Dieser Unterschied war statistisch zwar nicht signifikant (p=0.28), die Gesamtmortalität nach 8 Wochen (sekundärer Endpunkt) war jedoch überraschend im Placeboarm signifikant höher (p=0.008), was vorwiegend durch kardiovaskuläre Ereignisse bedingt war (12).

Take home messages

• Zur endoskopischen Blutstillung bietet die Adrenalin-Unterspritzung kombiniert mit Thermokoagulation oder Hämoclip bessere Resultate als deren alleinige Anwendung (6)
• PPIs als adjuvante Therapie nach Blutstillung sind Placebo deutlich überlegen (10)
• Die frühzeitige PPI-Gabe (bereits vor der Endoskopie) kann die Anzahl Patienten, die eine endoskopische Therapie benötigen reduzieren (z.B. wenn eine Notfall-Endoskopie nicht sofort verfügbar ist) (11)
• Mit dem Wiedereinsetzen von niedrig dosiertem Aspirin nicht zu lange warten (12)

Primärprävention mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS)

James M. Scheiman, Michigan, USA

Die Vorteile von niedrig dosierter ASS zur Sekundärprävention bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko (KHK, Diabetes) sind unbestritten (13). In der Primärprävention ist bei der prophylaktischen Gabe von ASS dem individuellen Langzeitrisiko einer späteren Herz-Kreislauferkrankung Rechnung zu tragen. Es muss zwischen dem individuellen kardiovaskulären Risiko und möglichen Komplikationen (hämorrhagischer Insult, GI-Blutungen) abgewogen werden. Zurzeit empfiehlt die US Preventive Services Task Force ASS bei Erwachsenen, deren 10-Jahres-Risiko für ein Koronarereignis mindestens 6 Prozent beträgt (14); die American Heart Association AHA empfiehlt ASS für Erwachsene, deren 10-Jahres-Risiko mindestens 10 Prozent beträgt (15).

Das kardiovaskuläre 10-Jahres-Risiko kann mit dem Framingham Calculator einfach bestimmt werden. Lediglich die Risikofaktoren Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterin, HDL, Raucher/Nichtraucher, systolischer Blutdruck und Hypertonie-Medikation ja/nein müssen bekannt sein.

In den letzten Jahren wird ASS immer häufiger mit anderen Plättchenaggregationshemmern kombiniert - was auch zu einer Zunahme an GI-Blutungskomplikationen führte (16).

Dass die Kombination Aspirin/Clopidogrel bei Hochrisikopatienten einer Aspirin-Monotherapie klar überlegen ist, zeigte die CURE-Studie (20%ige Risikoreduktion für Tod, Myokardinfarkt oder Hirnschlag; die absolute Risikoreduktion betrug 2.1% mit einer NNT von 48) (17). Ähnliches zeigte die CREDO-Studie bei Patienten, die sich einer PTCA unterzogen; hier führte die Aspirin/Clopidogrel-Kombination zu einer Risikoreduktion von 27% (absolute Risikoreduktion 3%, NNT 34) (18). Bei Patienten mit einer atherothrombotischen Erkrankung brachte die Kombination Aspirin/Clopidogrel keinen Vorteil gegenüber der Aspirin-Monotherapie in Bezug auf den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Myokardinfarkten und Hirnschlag (CHARISMA Studie) (19).

Selbst niedrig dosiertes Aspirin ist allerdings mit einem erhöhten Risiko von Ulkusblutungen und Blutungen im oberen GI-Trakt verbunden. Beobachtungsstudien deuten für ASS Dosen von 75 – 300 mg auf eine dosisabhängige Risikoerhöhung für Ulkusblutungen hin (20). Unter ASS/Clopidogrel-Kombination besteht ein additiver synergistischer Effekt in Bezug auf Blutungen (CURE-Studie) (21). Nehmen Patienten dazu noch andere NSAR ein, erhöhte sich das Risiko noch zusätzlich (22). Weitere Risikofaktoren für ein niedrig dosiertes ASS-induziertes Ulkus sind das Alter (vor allem ab 70 Jahren) und ein Ulkus in der Anamnese (23).

Prävention von ASS-induzierten Ulkusblutungen

Das Risiko für eine Ulkusblutung unter niedrig dosierter ASS ist durch H. pylori erhöht; daher sollte eine Eradikation erfolgen. Ferner konnte durch die zusätzliche PPI-Einnahme nach H. pylori-Eradikation das Risiko für eine erneute Ulkuskomplikation deutlich gesenkt werden (24). Auch in der ASTERIX-Studie war die Einnahme von Esomeprazol bei Patienten unter niedrig dosierter Aspirintherapie mit einem um 70% niedrigerem Ulkusrisiko assoziiert (25). Bei Patienten mit Ulkusrisiko unter ASS soll Clopidogrel nicht als Alternative zu ASS plus PPI gegeben werden (26).

Präsentationen können Informationen zu Wirkstoffen oder Indikationen enthalten, welche in der Schweiz nicht zugelassen sind. Bitte konsultieren Sie die gültige Fachinformation im Arzneimittelkompendium der Schweiz.

Referenzen

1. Shaw JM et al. Initial validation of a diagnostic questionnaire for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2001;96:52-57
2. Johnson F et al. One-week esomeprazole treatment: an effective confirmatory test in patients with suspected gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 2003;38:354-359
3. Dent J et al. Validation of the reflux disease questionnaire for the diagnosis of gastroesophageal reflux disease in primary care. GUT 2007;56 (Suppl III):A75 abstract OP-G-328 and oral presentation at UEGW 2007, Paris
4. Halling K et al. Development of an enhanced questionnaire for diangosis of gastroesophageal reflux disease based on the reflux disease questionnaire, the GERD Impact Scale and the Gastrointestinal Symptom Rating Scale. GUT 2007;56 (Suppl III):A209, abstract TUE-G-88 and poster presented at UEGW 2007, Paris
5. Thomsen RW et al. Diabetes and 30-day mortality from peptic ulcer bleeding and perforation. A Danish population-based cohort study. Diabetes Care 2006;29 (4):805-810
6. Calvet X et al. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers. Gastroenterol 2004;126:441-450
7. Marmo R et al. Dual therapy versus monotherapy in the endoscopic treatment of high-risk bleeding ulcers: a meta-analysis of controlled trials. Am J Gastroenterol 2007;102:279-289
8. Sung JJY et al. Endoscopic clipping versus injection and thermo-coagulation in the treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Gut 2007;56:1364-1372
9. Lau JY et al. Endoscopic retreatment compared with surgery in patients with recurrent bleeding after inital endoscopic control of bleeding ulcers. NEJM 1999;340:751-756
10. Lau JY et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. NEJM 2000;343:310-316
11. Lau JY et al. Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. NEJM 2007;356:1631-1640
12. Sung JJY et al. Early reintroduction of aspirin with protonpump inhibitor after endoscopic hemostasis for peptic ulcer bleeding : Final results of a double blinded randomized study. GUT 2007;56 (Suppl III):A27 abstract OP-G-121 and oral presentation at UEGW 2007, Paris
13. Hayden M et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:161-172
14. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: Recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002;136:157-160
15. Pearson TA et al. AHA Guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: Consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. Circulation 2002;106:388-391
16. Hallas J et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 2006;333:726-731
17. Yusuf S et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. NEJM 2001;345:494-502
18. Steinhubl SR et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-2420
19. Bhatt DL et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. NEJM 2006;354:1706-1717
20. Weil J et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-830
21. Peters RJG et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108:1682-1687
22. Lanas A et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-1738
23. Hernandez-Diaz S et al. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications. BMC Med. 2006;4:22
24. Lai KC et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. NEJM 2002;346:2033-2038
25. Yeomans ND et al. Prevention of low dose aspirin-associated gastroduodenal ulcers and upper gastrointestinal symptoms in patients receiving esomeprazole 20 mg per day. Gastroenterology. 2006;130(4 suppl 2):A-81 Abstract 561
26. Chan FKL et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. NEJM 2005;352:238-244