EFNS 2005 (Neurologie)

Restless Legs Syndrom (RLS) – ein Update

Epidemiologie und Pathophysiologie des RLS

Gemäss epidemiologischen Studien liegt die RLS-Prävalenz zwischen 2 und 15%, durchschnittlich bei ca. 10% [1,2]. In den meisten Untersuchungen waren die Patienten zwischen 40 und 60 Jahren alt. Allerdings kann das RLS grundsätzlich von der Kindheit bis ins hohe Alter auftreten. Obwohl Patienten häufig bereits mit 30 Jahren oder sogar vorher mit dem Leiden konfrontiert sind vergehen Jahre oder sogar Jahrzehnte, bis die Diagnose gestellt wird. RLS ist hochgradig unterdiagnostiziert und wird zum Teil auch als andere Krankheit verkannt. Dies kann zu enormen physischen und emotionalen Belastungen führen. Die Erkrankung ist in der Regel im Laufe der Zeit progressiv, Remissionen sind eher selten.

Gemäss zwei Vererbungsstudien besteht bei ca. 60% der RLS-Patienten eine positive Familienanamnese. Zwei Expertengruppen identifizierten die Involvierung der Chromosomen 12 und 14 [3,4].

Die Ursache des RLS ist in den meisten Fällen nicht klar. Oft wird auch von primärem oder idiopathischem RLS gesprochen. Aufgrund des guten Ansprechens auf Dopaminagonisten geht eine Hypothese davon aus, dass eine dopaminerge Dysfunktion zumindest partiell an der Entstehung des RLS beteiligt sein muss. Neuroradiologische Untersuchungen haben diesbezüglich jedoch keine bestätigenden Hinweise zeigen können und es besteht keine Assoziation zwischen Parkinson und RLS [5]. Ein weiterer pathophysiologisch relevanter Mechanismus könnte ein Eisenmangel im ZNS sein. Ein solcher konnte bisher jedoch nur in der Substantia nigra nachgewiesen werden [6].

Neben dem häufigen primären RLS gibt es auch seltenere sekundäre Formen. Die Ursachen und was dabei abgeklärt werden soll, ist der Tabelle 1 zu entnehmen:

Link zur Tabelle 1: Sekundäre Ursachen und Therapie der sekundären Formen des RLS

Key Messages

• Die RLS-Prävalenz beträgt ca. 10%, häufig besteht eine positive Familienanamnese.
• RLS ist unterdiagnostiziert und wird häufig verkannt.
• Die Ursache ist meist nicht bekannt, sekundäre Formen müssen allerdings ausgeschlossen werden.

Klinik und Belastung für den Patienten

Die Klinik der RLS hat ein breites Spektrum. Die Patienten berichten häufig über Einschlafstörungen, Erwachen, Mühe beim Wiedereinschlafen, einem komischen Gefühl in den Gliedern, Ameisenlaufen, Unruhe oder Krabbeln in den Beinen. Schmerzen in den Beinen beklagen ca. 40% der Betroffenen. Charakteristisch ist: Die Patienten können ihre Symptome nur sehr schwer beschreiben.

Praktisch immer treten die Missempfindungen vor allem bei längerem Sitzen oder Stehen auf, zum Beispiel im Flugzeug, im Theater, im Auto oder beim Anstehen. Ebenfalls ein Charakteristikum ist die Exazerbation der Beschwerden in der Nacht.

Die Parästhesien und Dysästhesien betreffen vor allem die Beine; die Arme oder der Stamm können aber, insbesondere bei schwereren Fällen, ebenfalls involviert sein. Die Symptome treten meist bilateral und simultan auf.

Einige Patienten haben bereits Missempfindungen kurz nach dem Zubettgehen verbunden mit schweren Einschlafstörungen, andere schlafen ein, erwachen dann aber und können nicht mehr einschlafen. RLS-Patienten haben einen starken Drang, sich zu bewegen, und berichten über eine Besserung der Beschwerden nach Bewegung. Am besten fühlen sich die Patienten beim Gehen.

Je nach Ausprägung der Schlafprobleme führt die Symptomatik zu Müdigkeit am Tag sowie zu Angst und Depressionen. Die Lebensqualität ist dadurch massiv eingeschränkt, die Verzweiflung der Patienten so gross, dass sogar Suizidversuche vorkommen.

Viele Patienten mit RLS, aber nicht alle, erleiden nächtliche periodische Extremitätenbewegungen (PLMS = Periodic Limb Movements in Sleep). Dies sind stereotype, repetitive Beugebewegungen vor allem der Beine, welche je nach Stärke nicht nur den Patienten, sondern auch den Bettpartner um den Schlaf bringen. Häufig ist sich der Patient dieser Bewegungen weniger bewusst als der Partner. Einige RLS-Patienten klagen auch über ungewollte und dyskinetische Bewegungen im Wachzustand, vor allem im Sitzen oder Stehen. Das Schlafmuster der Betroffenen ist durch diese Bewegungen massiv gestört und trägt zum Leidensdruck bei.

Key Messages

• Charakteristisch sind die schwer zu beschreibenden Symptome, welche in Ruhe und vor allem nachts exazerbieren.
• Die Symptomatik und vor allem das gestörte Schlafmuster führen zu einer enormen Einschränkung der Lebensqualität und nicht selten zu
  Ängsten und Depression.

Diagnostik

Wichtig ist, dass der behandelnde Arzt an die Möglichkeit eines RLS denkt! Die Diagnose RLS basiert rein auf den subjektiven Symptomen des Patienten. Diagnostische Tests existieren keine. Um ein RLS zu diagnostizieren sollten Patienten die folgenden von der International RLS Study Group und des National Institute of Health definierten 4 Kriterien erfüllen [7]:

Diagnostische Symptome bei RLS:

• Kriterium 1: Drang, die Beine zu bewegen
• Kriterium 2: Vorübergehende Besserung der Symptome bei Bewegung
• Kriterium 3: Beginn oder Zunahme der Beschwerden bei Ruhe oder Inaktivität
• Kriterium 4: Beginn oder Zunahme der Beschwerden am Abend oder in der Nacht

Wenn PLMS vermutet werden, kann eine Schlafuntersuchung durchgeführt werden, um die periodischen Bewegungen zu dokumentieren. Um den Grad respektive die Schwere eines RLS zu beurteilen eignet sich am besten die International RLS Study Group Rating Scale [8]. Diese enthält 10 Fragen, welchen je 0-4 Punkte zugeordnet werden können.

Wie bereits erwähnt sollen Patienten zur Familienanamnese befragt werden. Da die Diagnose RLS in der Vergangenheit wahrscheinlich nicht gestellt wurde, sollte nach Angehörigen gefragt werden, die vor allem nachts unruhig schliefen, häufig aufstanden und herumgingen.

Ein sekundäres RLS muss, wie bereits bei der Epidemiologie erwähnt, trotz relativ seltenem Auftreten ausgeschlossen werden. Dabei ist eine genaue Medikamentenanamnese unerlässlich. Eine Varikose, eine chronisch venöse Insuffizienz und eine periphere Neuropathie müssen differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen und ausgeschlossen werden. Auch hier hilft die Anamnese bezüglich Symptomen meist weiter: Die venösen Beschwerden z.B. bessern sich meist beim Hinlegen und in der Nacht, beim RLS ist es umgekehrt.

Im Labor sollen Blutbild, Harnstoff, Kreatinin, Nüchternglukose, TSH, Eisenparameter und Folsäure bestimmt werden. Weitere Abklärungen müssen folgen, wenn eine Neuropathie besteht. In einzelnen Fällen können EMG oder Nervenleitungstests zur weiteren Evaluation einer peripheren Neuropathie notwendig sein.

Eine Polysomnographie ist meist nicht notwendig, da die Symptomatik für die Diagnose RLS und eine probatorische Therapie in der Regel genügend Aufschluss geben. Wenn jedoch eine Unklarheit besteht oder die Therapie nicht anschlägt, kann die Polysomnographie eingesetzt werden, um PLMS und das Ausmass der Schlafstörungen zu dokumentieren. Obwohl die Diagnose RLS dadurch nicht gesichert wird, können PLMS, welche bei 80% der RLS-Patienten vorkommen, oder eventuelle andere Ursachen für die Schlafstörungen nachgewiesen werden.

Key Messages

• Die Diagnose wird durch die Symptomatik des Patienten gestellt (s. Tabelle 2).
• Ein sekundäres RLS muss ausgeschlossen werden.
• Als behandelnder Arzt an die Möglichkeit eines RLS denken (Prävalenz 10%).

Therapie

Therapie sekundärer Ursachen

Wenn möglich soll die Symptomatik eines sekundären RLS natürlich ursächlich angegangen werden. So soll bei Schwangeren Folsäure substituiert, bei einer Polyneuropathie die Ursache gesucht und behandelt sowie bei einem Eisenmangel, für den trotz der üblichen Abklärungen keine Ursache gefunden wurde, Eisen substituiert werden.

Nicht pharmakologische Therapie des RLS

Die nicht pharmakologische Therapie ist vor allem für Patienten mit milder Symptomatik eine gangbare Alternative zur Medikation. Die konservative Behandlung beginnt mit einer guten Schlafhygiene. Feste Bett- und Aufwachzeiten zur Optimierung der Schlafquantität haben einen günstigen Einfluss auf die Beschwerden [9]. Auf die Eisensubstitution wurde bereits hingewiesen: RLS-Patienten mit einem Eisenmangel haben weniger Symptome, wenn das Ferritin über 50 µg/L beträgt [10].

Zudem kommt der Vermeidung von Triggerfaktoren eine wichtige Bedeutung zu. Alkohol kann sowohl die RLS-Symptomatik als auch die PLMS verstärken und sollte vermieden werden [11]. Auch Koffein kann zur subjektiven Verschlimmerung der RLS-Symptome beitragen [12]. Ebenfalls vermieden oder reduziert werden sollten die in Tabelle 1 erwähnten Medikamente. Stress, Schichtarbeit und exzessive körperliche Belastung vor dem Zubettgehen können auch zur Exazerbation der Symptomatik führen [13]. Der Einfluss des Rauchens auf die Beschwerden bei RLS ist noch nicht definitiv geklärt.

Pharmakologische Therapie

Die medikamentöse Therapie des RLS ist eine rein symptomatische Therapie ohne kurative Wirkung. Bei der Auswahl des Wirkstoffes müssen Alter sowie Schwere und Frequenz der Symptome berücksichtigt werden. Beginnen soll man mit der niedrigsten Dosis, diese kann dann bis zur minimal wirksamen Dosis gesteigert werden. Empfohlen wird die initiale Verabreichung des Medikaments vor dem Schlafengehen, symptomorientiert. Bei Verschlimmerung der Symptomatik unter der Medikation soll eine Dosis in der Nacht zugegeben oder auf einen Dopaminagonisten mit längerer Halbwertszeit umgestellt werden. Bei einem Rebound der Symptome, typischerweise früh am Morgen, soll der behandelnde Arzt die Dosis reduzieren oder eine alternative Medikation erwägen. Einige Patienten brauchen auch eine Kombinationstherapie.

Dopaminagonisten

Die Dopaminagonisten sind bei RLS heute die first-line Therapie der Wahl [14]. Sie sind sehr effektiv und haben wenig Nebenwirkungen (Nausea, Schwindel, Orthostase, Insomnie, Schläfrigkeit). Pramipexol zeigte eine dramatische Reduktion der Schwere und Frequenz von RLS-Symptomen, sowie eine Reduktion der PLMS. In einer Analyse 4 kontrollierter, randomisierter Studien, wo Patienten einmal täglich 2-3 Stunden vor dem Zubettgehen 0.125 mg Pramipexol in steigender Dosierung einnahmen, berichteten über 30% der Patienten bereits nach einer Woche über ein besseres oder viel besseres Befinden (versus 7% unter Placebo) [15]. Nach 6 Wochen betrug die Ansprechrate 62.9% versus 32.5%.

Bis 6 Monate nach Therapiebeginn verbesserten sich die Symptome weiter, danach war der Zustand konstant. Im Vergleich zu Placebo konnte das Score in der RLS Study Group Rating Scale unter Pramipexol hoch signifikant stärker reduziert werden [15].

Auch nach 3-5 Jahren sind noch 80% der RLS-Patienten äusserst zufrieden mit Pramipexol. Die Dosierung von Pramipexol liegt zwischen 0.125 und 0.75 mg täglich.

Der zweite gut untersuchte Dopaminagonist bei RLS ist Ropinirol. Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass Ropinirol die RLS-Beschwerden signifikant reduzieren kann. Als Beispiel sei hier die randomisierte, placebokontrollierte Studie von Walters et al. erwähnt, wo der primäre Endpunkt (RLS Study Group Rating Scale) durch Ropinirol signifikant günstiger beeinflusst wurde als durch Placebo [16]. Sehr effektiv ist der Dopaminagonist auch in der Reduktion von PLMS. Die optimale Dosierung liegt zwischen 0.25 und 4 mg.

Alternativen zu Dopaminagonisten

Von den ergotaminen Dopaminagonisten haben sich Pergolid (durchschnittlich 50 mg, Startdosis 0.05 mg), Bromocriptin (durchschnittlich 7.5 mg, Startdosis 1.25 mg) und Cabergolin (durchschnittlich 2 mg, Startdosis 1 mg) in der Therapie des RLS und der PLMS als effektiv erwiesen.

Ein bis zwei Tabletten Levodopa in Kombination mit Carbidopa (25/100 mg) sind bei RLS und PLMS effektiv [17]. Rebound und eine Verschlimmerung der Symptomatik bei chronischer Therapie sind allerdings beträchtliche Nachteile.

Benzodiazepine (Clonazepam, Temazepam und Alprazolam) haben vor allem einen günstigen Effekt auf die Schlaflosigkeit und zum Teil auf die Schläfrigkeit am Tag. Clonidin, ein adrenerger Agonist, scheint aufgrund seiner fehlenden Wirkung auf die PLMS vor allem bei RLS-Patienten ohne häufige PLMS eine Therapiealternative zu sein.

Das Antiepileptikum Gabapentin ist in der Behandlung des RLS gemäss einer älteren Studie ähnlich effektiv wie Ropinirol [18]. Empfohlene Dosierung 300-1’200 mg. Carbamazepin soll ebenfalls wirksam sein.

Weitere mögliche Therapiealternativen sind Oxycodon, Amantadin, Bupropion, Tramadol, Selegilin und Entacapon.

Key Messages

• Dopaminagonisten sind bei RLS die first-line Therapie der Wahl.
• Bei lediglich milder Symptomatik ohne wesentlichen Leidensdruck können Verbesserung der Schlafhygiene, Eisensubstitution und Vermeidung von Exazerbationsfaktoren helfen.

Dr. med. Daniel Desalmand, Mediscope, Zürich

Referenzen
1. Phillips B et al, Arch Intern Med 2000;160:2137-2141
2. Zucconi M et al, Sleep Med 2004;5:293-299
3. Desautels A et al, Am J Hum Genet 2001;69:1266-1270
4. Bonati MT et al, Brain 2003;1485-1492
5. Garcia-Borreguero D et al, Neurology 2003;61(6 Suppl 3):S49-55
6. Connor JR et al, Neurology 2004;62:1563-1567
7. Allen RP et al, Sleep Med 2003;4:101-114
8. Walters AS et al, Sleep Med 2003;4:121-132
9. Krishnan PR et al, Mov Disord 2002;18:181-185
10. Lavigne GL et al, Sleep 1997;20:290-293
11. Aldrich MS et al, Alcohol Clin Exp Res 1993;17:192-196
12. Lutz EG et al, J Clin Psychiatry 1978;39:693-698
13. Terao T et al, Biol Psychiatry 1991;30:1167-1170
14. Silber MH et al, Mayo Clin Proc 2004;79:916-922
15. Oertel W et al. European, J Neurol 2005; 12 (2): 216
16. Walters AS et al., Mov Disord 2004;19: 1414-1423
17. Trenkwalder C et al, Sleep 1995;18:681-688
18. Lundvall O et al, Eur J Clin Pharmacol 1983;25:324-325