5th European Breast Cancer Conference

European Breast Cancer Conference 2006, Nizza

Die European Breast Cancer Conference ist ein interdisziplinärer Kongress organisiert durch die EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), der EUSOMA (The European Society of Mastology) und Europa Donna (The European Breast Cancer Coaliation). Mit über 700 Beiträgen aus 56 Ländern und mit über 5’000 Kongressbesuchern ist dies einer der bedeutendsten Kongresse, welcher sich ausschliesslich mit Brustkrebs befasst. Obwohl vor allem Übersichtsreferate, Diskussion von Kontroversen und Guidelines stattfanden, wurden einige neue Resultate vorgestellt.

Inhaltsverzeichnis

• Histologische Abklärung von parasternalen Sentinel-Lymphknoten
• Adjuvante Hormontherapie beim postmenopausalen Mammakarzinom
• Adjuvante Therapie mit Trastuzumab und Radiotherapie der Mamma
• Metastasiertes Mammakarzinom

Histologische Abklärung von parasternalen Sentinel-Lymphknoten

Eine holländische Studie suggeriert, dass durch die Identifizierung und Exzision von parasternalen Sentinel- Lymphknoten die Prognose dieser Patientinnen verbessert werden kann [1]. Von 789 konsekutiven Patientinnen mit Sentinel-Lymphknotenbiopsie, zeigten 21% einen parasternalen Lymphabfluss in der Lymphszintigraphie. Bei 116 der 169 Patientinnen mit parasternalem Sentinel-Lymphknoten in der Lymphszintigraphie (67%) konnte auch ein eindeutiger parasternaler Sentinel-Lymphknoten exzidiert werden. 27 dieser 116 parasternalen Sentinel- Lymphknoten waren tumorbefallen (23%). Nur bei 7 Patientinnen war der parasternale Lymphknoten befallen ohne gleichzeitige axilläre Lymphknotenmetastasen. Bei 6 dieser 7 Patientinnen fanden sich Makrometastasen im parasternalen Lymphknoten. 425 Patientinnen waren nodal negativ und 336 zeigten axilläre Lymphknotenmetastasen. Somit wären 2% der nodal-positiven Patientinnen als nodal-negativ klassifiziert worden, wenn die parasternale Lymphknotenbiopsie nicht durchgeführt worden wäre und 0.9% aller Patientinnen wären bezüglich nodaler Metastasierung falsch eingeteilt worden. Patientinnen mit parasternalen Lymphknotenmetastasen wurden mit adjuvanter Chemotherapie und adjuvanter Radiotherapie der Mammaria interna Mammaria-interna-Lymphknotenregion behandelt. Bei einer mittleren Nachkontrollzeit von 43 Monaten zeigte sich, dass das Gesamtüberleben der Patientinnen mit parasternalen Lymphknotenmetastasen mit dieser adjuvanten Therapie gleich war, wie dasjenige der Patientinnen mit ausschliesslich axillären Lymphknotenmetastasen:

LK-Status	Anzahl Patienten	Gesamt-Überleben	Krankheitsfreies Überleben
Nodal-negativ	425	92%	89%
Axilläre N+	337	86%	81%
Parasternal N+	27	89%	85%

Ältere Studien zeigten jedoch, dass Patientinnen mit parasternalen Lymphknotenmetastasen eine deutlich schlechtere Prognose hatten als Patientinnen mit axillären Lymphknotenmetastasen. Somit könnte die parasternale Sentinel-Lymphknotenbiopsie nicht nur das Lymphknoten-Staging verbessern, sondern auch, bei entsprechender adjuvanter Therapie, die Prognose.

Adjuvante Hormontherapie beim postmenopausalen Mammakarzinom

Aromatasehemmer haben sich in der endokrinen Therapie des hormonempfindlichen Mammakarzinoms etabliert. Fünf grosse, randomisierte Studien zeigten, dass Aromatasehemmer, bezüglich krankheitsfreiem Überleben, dem Tamoxifen überlegen sind. Eine dieser Studien demonstrierte bei nodalpositiven Patientinnen einen Überlebensvorteil (BIG I/98) bei relativ kurzer Nachkontrollzeit. Gegenüber der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen birgt die Hormonentzugstherapie mit Aromatasehemmern jedoch die Gefahr des Knochenverlustes mit konsekutiven osteoporotischen Frakturen. Der Knochenverlust ist kurz nach Eintreten der Menopause am ausgeprägtesten.

In der ZO-FAST-Studie wird die prophylaktische Gabe von 4 mg Zoledronat i. v. alle 6 Monate mit der Gabe des gleichen Bisphosphonates erst bei Auftreten einer Osteoporose in der Knochendensitometrie (alle 6 Monate) bei 1’066 Frauen unter adjuvanter Letrozol-Hormontherapie verglichen [2]. Mit der prophylaktischen Bisphophonat-Gabe alle 6 Monate konnte die Knochendichte der Lendenwirbelsäule und Hüfte erhalten beziehungsweise erhöht werden im Vergleich zu den Frauen, welche das Zoledronat erst bei messbarer Osteopenie erhielten. Bezüglich der Rate an Frakturen fand sich bei kurzer Nachkontrollzeit noch kein signifikanter Unterschied. In der Prophylaxe-Gruppe traten 19 Frakturen auf und in der Knochendichte-Überwachungsgruppe 26. Die Nebenwirkungen der Bisphosphonat-Gabe waren sehr gering, insbesondere traten keine Osteonekrosen des Kiefers auf. Dies kann bei häufigerer Gabe von Zoledronat wegen Knochenmetastasen ein Problem darstellen.

Mit dieser Studie wurden die Resultate der amerikanischen Geschwister-Studie Z-FAST bestätigt. Eine halbjährliche Bisphosphonat-Gabe scheint den Knochendichteverlust unter Aromatasehemmer-Therapie wirksam verhindern zu können.

Adjuvante Therapie mit Trastuzumab und Radiotherapie der Mamma

Die adjuvante Antikörpertherapie mit dem humanisierten, monoklonalen Antikörper Trastuzumab beim Her-2-positiven Mammakarzinom zeigt ein verlängertes krankheitsfreies Überleben in fünf prospektiven, randomisierten Studien. Da die Trastuzumab- Therapie mit einer gewissen Kardiotoxizität behaftet ist, bestanden Bedenken bezüglich Nebenwirkungen dieser Therapie bei gleichzeitiger Radiotherapie des Rest-Drüsenkörpers oder der Thoraxwand.

Perez et. al. zeigten zu dieser Fragestellung die Daten der NCCTG-N9831-Studie [3]. In dieser Studie wurden 3’505 Patientinnen in drei Chemotherapie-Arme randomisiert:

• A) 4 Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel
• B) 4 Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel mit sequentiell gegebenem Trastuzumab nach Abschluss der Chemotherapie
• C) 4 Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel mit Beginn der Trastuzumab- Therapie gleichzeitig mit dem Paclitaxel.

Circa 80% der Patientinnen erhielten die Radiotherapie gleichzeitig mit der Trastuzumab-Gabe. Die 3- Jahres kumulative Inzidenz von kardialen Ereignissen war 0.3% im Arm A, 2.5% im Arm B und 3.3% im Arm C. Im Arm B mit sequentieller Trastuzumab-Gabe war die Inzidenz von kardialen Ereignissen 2% sowohl für die Patientinnen, die keine Radiotherapie erhielten, wie auch für Patientinnen die eine Radiotherapie der rechten oder auch linken Brust erhielten. Im Therapiearm C mit gleichzeitiger Gabe des Trastuzumabs, war die Inzidenz von kardialen Ereignissen 4% für die Patientinnen, die keine Radiotherapie erhielten, und 2% für Patientinnen mit rechtsseitiger wie auch linksseitiger Radiotherapie. Somit zeigte sich kein Unterschied bezüglich kardialer Toxizität zwischen Patientinnen ohne Radiotherapie, mit linksseitiger oder rechtsseitiger Radiotherapie bei einer mittleren Nachkontrollzeit von 1.5 Jahren. Diese Resultate deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Therapie mit Trastuzumab und Radiotherapie der linken Thoraxwand oder linken Brust die kardiale Toxizität nicht klinisch bedeutsam erhöht.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die Interim-Analyse der ECOG-Studie E2100, welche den monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) als Zusatz zur wöchentlichen Paclitaxel- Gabe prüft, erfolgte aufgrund der ersten 484 Ereignisse [4]. Bevacizumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese hemmt. Im Kontrollarm wurde Paclitaxel 90 mg/m2 am Tag 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus gegeben, im experimentellen Arm zusätzlich Bevacizumab am Tag 1 und 15. Bei 680 auswertbaren Patientinnen zeigte sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 5.3 Monate (11.4 Monate versus 6.11 Monate; p < 0.0001) und eine Verdopplung der Ansprechrate von 13.8% auf 29.9% (p < 0,0001) ohne Verschlechterung der Lebensqualität. Die Bevacizumab-spezifischen Nebenwirkungen schienen nicht gravierend zu sein mit Grad 3/4 Hypertonie von 16% versus 2% (Kontrollarm), Proteinurie Grad 3/4 2% versus 0% und Blutungen Grad 3/4 3% versus 0%. Thromboembolische Ereignisse traten in beiden Armen gleich häufig auf. Es zeigt sich ein Trend Richtung besserem Überleben, die Überlebenszeit-Analyse ist jedoch noch nicht reif aufgrund zu weniger Ereignisse. Es scheint sich mit dieser Antikörper-vermittelten Angiogenesehemmung ein neuer Angriffspunkt beim fortgeschrittenen Mammakarzinom abzuzeichnen.

PD Dr. med. Mathias K. Fehr, Leitender Arzt, Gynäkologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich

Referenzen

1. Heuts E.M. et al. Improved outcome of breast cancer patients with internal mammary lymph node metastases by use of tailored treatment. EJC 2006;4:115

2. Bundred N. et. al., Zoledronic acid in the prevention of cancer treatment-induced bone loss in postmenopausal women receiving letrozole as adjuvant therapy for early breast cancer. EJC;4;48

3. Perez E.A. et al. Radiotherapy concurrent with trastuzumab is well tolerated in the adjuvant treatment of women with HER2-positive breast cancer: cardiac safety data from the NCCTG N9831 study. EJC 4:113

4. Zon R. et. al., A randomized phase III trial of paclitaxel with or without bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: Eastern Cooperative Oncology Group trial E2100. EJC;4;47